随着目前临床试验对于肿瘤患者基因型分层的不断精细化，遗传学的发展正在不断改变着我们治疗癌症的方法，并且使得这些治疗方法的个性化成为可能。

    然而，虽然利用遗传学分析癌组织来确定癌症背后的驱动分子对于一线治疗方案至关重要，但是“顽固”的肿瘤依然可以 对这些精准的靶向治疗产生抵抗。因此，我们有必要寻找其背后的机制，并找到一些生物标记来预测和监测肿瘤反应。随着对细胞信号网络的不断认识，我们发现， 对于通路抑制子抵抗的主要机制很可能是因为异常的信号事件，而且这些事件最终都汇集到一些共同的下游分子，而这些下游分子正是导致癌症进展的关键因素。

    哈佛大学公共卫生学院的Ilana Kelsey和Brendan D. Manning在撰写的一篇综述中称，最近相关的研究都指向了一个共同的下游靶向物——哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian or mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）。mTORC1是细胞生长与增殖的一个重要的启动子，而且在几乎所有的人类癌症都能发现mTORC1的激活。其原因就在 于，mTORC1是许多与肿瘤进展相关的上游信号通路共同的汇集调节点（见图）。因此，他们指出，mTORC1的持续激活是对靶向治疗抵抗的元凶。

    该综述主要对近日发表在《科学•转化医学》上的来自Elkabets等以及Cororan等的两篇论文进行了总 结。这两篇文献都发现了肿瘤对靶向治疗抵抗的一个共同生物标记，即mTORC1。Elkabets等对一个PI3K p110α特异的抑制剂在PIK3CA突变的乳腺癌中的效果进行了研究；而Corcoran等则是对RAF和MEK的抑制剂在BRAF突变的黑色素瘤中的 效果进行了研究。有趣的是，这两个研究团队都发现，对于那些遗传学上确认的癌细胞品系以及一小部分癌症病人而言，治疗后mTORC1的激活状态可用于预测 这些信号通路抑制剂的抑制反应。

    总之，mTORC1可用于指示肿瘤对于通路特异性抑制子的细胞及临床反应。mTORC1是一个高度整合的信号节 点，它可以促进细胞的生长与繁殖。mTORC1处于那些能够影响PI3K-Akt和RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的癌基因和肿瘤抑制子的下游。 Ilana Kelsey和Brendan D. Manning的综述表明，如果要有效地作用于某个特定肿瘤主要致癌信号通路，那么我们必须抑制mTORC1，因为mTORC1的持续激活状态是肿瘤对靶 向治疗耐受的主要机制。（作者：费正弦）

参考文献：《Science Signaling》2013;6:pe31