“人们相信，健康的身体是四种体液完美平衡的结果，而疾病的发生则是由于其中一种体液出现过量或不足”——这一言论最先由古希腊的希波克拉底提出，伽林在5个世纪后对其进行了完善（根据古人的说法，这四种液体分别是血液、黏液、胆汁和抑郁液）。事实上，“病人的血液携带着邪恶的液体”，这一说法成为西方医学宗旨的核心。在这一理念的基础上，几乎每种已知疾病都采用放血疗法，因为当时的医生希望此举能重建体液平衡。这种极不科学的治疗手段持续了将近两千年，在最近的20世纪，加拿大医生William Osler爵士甚至仍非常推崇此法。虽然放血疗法目前已不再采用，但最近的研究结果使“好的体液”及“差的体液”的概念得以重新复活，也彻底颠覆了现代观点及分子理论。前不久，Loffredo和他的同事们探索了“体液”观点与心脏功能之间的联系，并进行了报道。
Loffredo等人提出的问题是有关发病率日益升高的不伴射血分数减低的心衰，也就是我们常说的心室扩张型心衰。尽管这类患者都有典型的心衰症状，包括气急和体液潴留等，但他们的心脏收缩功能很大程度上并未受损。流行病学证据表明，不伴射血分数减低的心衰大约占了所有确诊心衰患者的一半，与我们已充分研究及理解的收缩型心衰相比，其预后同样很差。不伴射血分数减低的心衰患者会出现左室顺应性异常，而出现这一状况的分子机制尚不明确。而其中的一个线索是：经观察后发现，不伴射血分数减低的心衰的发病率会随着年龄的增长而急剧升高，在大于80岁的人群中，男性约占5%，女性约占8%～10%。
为了探究不伴射血分数减低的心衰与年龄相关的潜在介质，Loffredo和他的同事们利用了“异时异种共生” (heterochronic parabiosis)这一广泛知晓的实验模式。这种模式下，在两只年龄不同的动物间建立起互通的血液循环。先前已有研究采用过这种实验模式，研究人员在一只幼鼠及一只老年鼠间建立血液循环，结果发现某些循环因素使老年鼠的干细胞重新焕发青春。而在此实验中，Loffredo和他的同事们同样在一只幼鼠和一只老年鼠间建立血液循环，10周后发现，老年鼠的心脏重量显著减轻，心肌细胞也显著缩小。这些改变似乎并非与异种共生诱导的血流动力学改变有关。此外，伴随着解剖学的改变，与心肌肥厚相关基因的表达同样出现了变化。上述这些结果暗示了年轻生物体内的某种因素通过血液循环到达老年生物体的心脏中，并且在某些方面逆转了老年生物体心脏的衰老。
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那么，这种非常有应用前景的循环因素是什么呢？为探究这个问题，研究人员曾应用蛋白质组学的方法，对血液中不仅能随年龄的改变而改变，而且在“异时异种共生”试验中使老年生物体重新焕发青春的物质进行了检测。结果在血液中发现了趋化因子CCL11（嗜酸性粒细胞趋化因子），一种随年龄增长而增加，而且能抑制干细胞功能的物质。血液中是否还存在其他能随年龄的变化而变化，且能影响心肌肥厚发生发展的因素呢？同样，是否同时存在随时间增长，防止心肌肥厚发生及导致心肌肥厚发生的因素呢? Loffredo等人在许多随着年龄的改变而出现相应变化的血液成分中确定了13种能确切区分年轻小鼠与老年小鼠的蛋白质。随后，研究人员检测了其中一种蛋白质——生长分化因子11（growth differentiation factor11，GDF-11）。他们将其作为一种潜在的促年轻因子，因为随着年龄的增长，GDF-11在血液中的水平会逐渐衰减。GDF-11隶属于转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）蛋白质配体家族，这一家族成员中，至少有一种（肌生成抑制素）已被我们熟知在调节骨骼肌细胞大小中发挥作用。在将重组GDF-11静脉注射入老年鼠后，研究者观察到心脏的重量减轻，心肌细胞变小（图1）。尽管应用超声心动图检测，经GDF-11治疗后老年小鼠的心脏功能并未发现有显著性改善，但应用药理学手段来逆转老年性心肌肥厚是一种潜在可行的方法。
上述研究结果与之前已大量发表的相关文献暗示，人类似乎进入了“分子体液”的新纪元。我们的血液中存在着许多诸如蛋白质、脂质、小分子代谢物等的单个分子，它们亦或可以表示年龄的改变，亦或可以指示某种特定疾病的发生。但无论如何，我们检测这些分子的能力正在不断增强。同样地，我们确定这些分子是否参与疾病的病理机制、是否与随年龄改变而变化的能力也在不断加强。如果真的存在这些分子的话，那么增补或删除体液因子就被赋予了一种新的作用，即用于治疗各种年龄相关性疾病。包括Loffredo和他的同事们在内的许多研究能推动关键机理的发现，推动药物潜在治疗靶点的揭示，也能潜在地逆转某些年龄相关性疾病。回到文章开头，也许希波克拉底和伽林的“体液”理论并未过时，依然能为我们所用，造福人类。
(作者：胡俊、沈颖)
参考文献：《New England Journal of Medicine》2013;369:575-576