目前，执行最佳医疗的方法有两种：基于循证医学证据的指南和个性化医学（或称为“精准医学”）。这两种方法都有显著的优点，但是它们也存在相互矛盾的地方，必须在应用前反复协调，才能成为最好的工具。

    循证指南产生于针对某一特定问题的一系列临床数据。在指南中，最高等级的证据来自于多个随机对照的临床试验。总体而言，随机临床试验通过特定的入组和排除标准来挑选具有足够代表性的一组人群，并足以获得一组必须的试验终点，从而在结果上显示出统计学和临床差异。亚组分析（包括那些被预先设计或其它事后分析）常被用来鉴别研究人群中的某些特征，而这些特征可能与干预所导致的更高收益、没有收益或者甚至有害相关。然而，亚组分析都同时警告：所有的研究结果应被谨慎地诠释。

    实际上，对于临床试验亚组分析的用途和准确性，一直存在争议。因此，一般来说，在制定指南时，不会采用这些亚组分析结果。患者（包括被纳入试验的受试者）其实具有多种特征，任何一个都可能起影响行为和其他特征的重要作用。亚组分析能证明某单一特征对结果的影响，但其临床显著性实际上非常局限，除非其他可能影响该单一特征重要性的多变量因素也已经被考虑进去。然而，鉴于不可能针对每一个亚组人群单独开展随机临床试验，当某个基于多资源且执行良好的临床试验分析所显示的结果一致时，或许其亚组分析就可以在指南制定或修订时被考虑采纳。

    最后，“指南”一般是根据临床试验的入组标准建立的。因此，在临床实践中，当不同性质人群中的个体患者的某些关键特征与基于指南推荐的试验人群不一样时，指南的应用就可能被质疑，甚至是怀疑。也就是说，将试验结果推广到临床实践的普遍性可能会被很多涉及试验执行的因素所抵消，比如：患者在哪里被招募（如：住院患者 vs 门诊患者；管辖地：三级转诊中心vs初级护理中心）？

    美国总统科学和技术顾问委员会指出，个性化医学针对的是根据每一个患者的个体特征来量体裁衣地制定医疗方案。从字面上，它不意味着为一个患者创造唯一的药物或医疗设备，而是根据某种疾病的易感性或对一个特定治疗的反应，将个体分为不同的亚群。然后，预防性或治疗性干预能被聚焦于那些能够获益、节省费用的人群。虽然个性化医学正越来越关注于个体基因组与特定治疗的相互作用，但任何可能影响治疗预后的个体特征都会与临床决策息息相关。如果一个临床试验总体队列中的某一特定亚组被认为不太可能通过干预治疗获益（假如是基于真实的亚组分析），那么这一假设还需要在一个独立的临床试验内进行前瞻性验证，以便对于这一亚组患者的干预评估达到一个足够的证据等级。

    一旦指南包含了总体人群中的这一特定亚群，而前者是根据临床试验的结果来推荐进行干预的，但当指南在别的方面也进行推荐，则很难克服对于实际检测“不干预”的多维性抵抗。因此，基于相对广泛入组标准的循证证据的指南制定会限制随后的与“入组标准”具有差距的个性化医学的制定。

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    已有数个例子证实了上述观点。例如，MADIT-Ⅱ（多中心、自动除颤植入试验Ⅱ）随机、临床试验显示，对于既往有心梗或左心室射出分数≤30%的患者，植入型心脏节律除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）治疗是有效的。在MADIT-Ⅱ研究中，随机接受ICD治疗的患者的生存率得到了改善，这与其它临床试验的结果相一致。基于这些试验，2006年美国心脏病学院/美国心脏学会/心脏节律协会共同将植入ICD治疗这类患者列为ⅠA类推荐。

    正如所预料的，MADIT-Ⅱ试验人群的合并症很多且程度不一，包括糖尿病、高血压、心衰、房颤和肾功能不全。在MADIT-Ⅱ试验数据的回顾性分析中，有5个因素被发现与生存率相关。合并3个或以上风险因素的患者，约占19%的试验总体人群。这类患者接受ICD治疗后生存率没有任何获益。然而，那些符合入组标准并具有3个或以上风险因素的患者仍被指南推荐接受ICD植入。基于该项事后分析，有理由假设认为，至少每5个ICD患者中有1个患者在接受植入后没有获益。然而，目前的医学逻辑和监管环境，以及这类研究所能获得的有限的财政资源都妨碍了检测对于这类患者是否存在更好、更个性化的治疗。

    MADIT-Ⅱ试验将入组前一个月内经历过心梗的患者排除在外。在另一个事后亚组分析中，所有ICD治疗获益均集中在那些入组前18个月或以上有心梗的患者。此外，DINAMIT（急性心梗除颤试验）试验和IRIS（快速风险分层改善预后）试验均招募了30天～40天内合并心梗的患者，并发现在随访的数年内ICD治疗没有任何收益。这些数据和其它支持性数据提出了一个非常可能的假设，即使在心梗后1年～2年内，ICD植入不会产生任何收益。考虑到ICD治疗存在虽小但很明确的风险（急性植入性并发症、设备感染、不合理的休克），个性化医学的目标是应当明确在心梗发生后头1年～2年内进行这种ICD治疗是否合理。

    对于那些基于指南、干预意图明确的项目，如果报告或者分级了患者的依从性，个性化医学和基于指南的医学之间的关系会变得更为紧张。当指南包括了那些根据临床试验外延证据而形成推荐时，则可能更有问题。例如，MADIT-Ⅱ试验排除了正接受透析的患者。对于这类人群，ICD植入是否有益处还不明确，但指南没有提及这类亚群患者。因此，如果不给予一个正接受透析的患者但具有心梗史且左心室射出分数只有25%的患者ICD植入，这是否就与指南（推荐）有所背离呢？

    基于指南的医学和个性化医学之间的冲突主要聚焦于是否应该停止某种治疗，这种治疗是指南所推荐或支持的，但其实它对于个体患者可能没有任何益处。如果某一亚组患者可能无法从某一治疗获益，那重要的是应该鉴别出这类亚组患者，并在一个合适的临床试验中加以验证。这其实是一个真正的机会，通过停止某种干预治疗，从而以更低的费用来提供更好的健康治疗。培养一个健康治疗的文化来探究这些机会是至关重要的。这需要一系列利益相关者来积极参与，包括医生（当数据支持某个观点时，必须保持平衡）、保险业（传统上，不参与临床试验的设计、提供资金和具体操作）、监管者（必须制定政策来保障和支持那些以患者为中心的研究）、健康护理组织和质量评估组织（需要形成更细腻的方法来评估治疗质量和推动指南执行的监管）。

(作者：王敏骏、沈颖)

参考文献：《Journal of the American Medical Association》2013; 309:2559-2560