加利福尼亚斯坦福大学医学院神经生物学家Bill Newsome,今年3月突然接到了Francis Collins（美国国立健康研究院院长）打来的电话，询问他是否愿意为一项为期十年的项目——“探究大脑的运作机制”，共同做一份快速计划。Newsome接到电话时感到非常沮丧，因为在他看来，这是一个吃力不讨好、无组织、很麻烦的工作，并且会毁了他的暑假。但是在考虑了24小时之后，Newsome的心情由沮丧变为激情。“时间选得刚好，”Newsome说道，“因为大脑是21世纪最让人兴奋的研究领域。”于是他毅然接受了这项工作。

    该项目实际上由美国总统Barack Obama发起。就在Collins给Newsome打电话两个星期之后的4月2日，Obama总统正式宣布初期投入1亿美元（预计完成整个项目需要 10亿美元）来启动脑科学研究项目。欧盟也有类似的计划，在2013年1月28日，欧盟宣布将投入5400万欧元（约合6900万美元），启动“人类大脑研究项目”，计划在未来的十年内为这个项目投入约10亿欧元。

    虽然这两个有关大脑的研究项目的目的存在差异，但都旨在解决神经科学家们的终极疑问：人类大脑里数十亿个神经细胞和数万亿的神经连接或突触是如何协调地组织并运作，从而使我们坠入爱河、发生冲突、解决数学难题及吟诗作赋。此外，科学家们还想了解，随着年龄的变化，通过突触不断地形成与消退，大脑神经回路会发生怎样的变化。

    要达到上述目标，就需要很多创新技术，比如通过纳米技术、遗传学技术、以及光学技术等，来捕捉神经元细胞的电活动信号，通过刺激神经元细胞来了解它们都干了些什么，从而精确地描绘出大脑里的结构通路，并认识大脑是如何处理海量信息的。美国芝加哥西北大学神经科学家Konrad Kording曾说过，人类大脑在30秒内所处理的信息量，可以与哈勃太空望远镜获得的全部数据一样多。

    研究人员已经在逐步解决上述问题，并取得了一些成绩，比如，最近几年里能够通过高精度的光学技术来刺激大脑深部神经元细胞，以前所未有的细致程度来描绘大脑解剖图谱。到目前为止，绝大部分神经科学家仍在以相对简单的生物（如小鼠或线虫）为模型，来了解在进化上相对保守的人类大脑的基本运作机制。最近，《Nature》杂志介绍了几种在未来探索大脑的研究过程中不可或缺的新技术。

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信号检测技术

    如果研究者想要理解神经电信号的含义，他们就需要尽可能地同时记录下大量神经元细胞瞬间产生的电信号。

    目前常用的办法是，在大脑组织里插入一根金属电极，来测量神经元发出的信号。但在实际应用中，这种技术存在极大的挑战。每一个电极都需要其专属的导线来记录模拟信号（如电压变化），但在信号的传输并转化为可以分析的数字信号过程中，容易丢失或失真。另外，导线必须非常细，从而避免对脑组织的损伤。近50年来，电极记录技术的进步使得科学家用电极监测到电信号的细胞数量差不多每7年就会翻一番。目前，这种电极技术已经可以同时检测数百个神经元细胞的电信号。但我们还需要探究能够检测更多细胞、检测信号更好的神经元电信号检测技术。

    新一代的硅制神经电极探针（极微型的电极）使这种设想成为可能。电信号模拟数字转换器也能够像电极那样做到一小块硅芯片上，这样就显著缩短了电信号在导线里的传输距离。今年2月在美国加利福尼亚州旧金山市召开的国际固态电路会议上，坐落于比利时勒芬的imec公司推出了这种电极技术的原型机。这种电极探针虽然只有1厘米长，一美元纸票那么薄，但里面装有52根细导线和开关，神经科学家们可以在456根硅电极之间轻松地进行无缝切换。

    如果将这种探针插入小鼠的大脑中，那么探针里的记录电极就可以同时监测并记录探针所穿过的所有大脑组织层面，如从皮质到脑干丘脑。这些信息能帮助神经科学家了解大脑各组织结构之间的联络关系。“这种原型机还可以进一步扩展”， imec公司生物及纳米电研究部门主任Peter Peumans说道，预计在3年之内，一个神经探针将可以容纳2000个记录电极和200多条导线。

    新一代光遗传神经探针能定向激活目标神经细胞，不再需要繁琐的光纤。比如今年4月，坐落于圣路易斯市的美国华盛顿大学的Michael Bruchas及其团队使用了无线的光遗传原型设备，采用了发光二极管（一种能被广播信号所激活的装置）激活了视蛋白。他们将这种装置植入了小鼠的大脑中后，激活了小鼠大脑里的奖励中枢，结果小鼠很快就知道只要将它们的鼻子伸进一个洞里就能启动该装置，该研究显示光遗传探针能够改变动物的行为。

    未来可能还会出现更多更先进的检测方法。有一些科学家就提出使用纳米级的光敏设备，将这些设备植入神经元细胞的细胞膜内，通过细胞对其供能，并能够同时无线传输成千上万细胞的信息。

    还有一种办法就是不用检测设备，取而代之的是捕捉大脑活动时动作电位留下的痕迹。Kording等人试图利用DNA聚合酶来实现这一技术。他们自己设计了一种人造的DNA聚合酶，当感知到钙离子浓度升高时，这种聚合酶就会将错误的碱基融合到新合成的DNA链中。如果能将DNA聚合酶加入到神经细胞中，动作电位导致的细胞内钙离子水平的飙升，就会在DNA链中留下错误碱基，随后通过检测DNA的长度和序列就能够发现这一错误发生的时间。这种策略在理论上是完全可行的，Kording说道，“不过我们现在还只是处于起步阶段。”

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作图技术

    然而，无论研究者们收集了多少神经元活动及神经通路的信息，最终他们需要的还是将收集到的信息描绘成一幅可靠的、高度清晰的大脑解剖图。这就好比要了解一个城市的交通流量信息，只有得到更好的交通流量图，我们才能够更好地预测高峰时段交通状况的变化。

    一个多世纪以来，科学家们描绘大脑神经图片的做法，是将大脑组织尽可能地切成薄片，对每一片大脑组织进行染色，然后在显微镜下观察。但将如此多切片的信息集合起来，重新构建出大脑中错综复杂的神经元相当不易。

    尽管如此，德国 Jülich研究中心的 Katrin Amunts教授及其团队宣称，他们在上个月完成了这项艰巨的工作，并发布了一幅极端细致的人类大脑三维结构图。为了完成这项工作， 他们将一位65岁妇女的大脑组织切成了7400片，每片的厚度只有20微米的薄片，随后对这些切片进行了染色及镜下观察，并在两台超级计算机上用了1000多个小时将这些信息整合在了一起。这幅图详细地展示了人类大脑的褶皱（这些褶皱在二维截面图中往往无法显示）。Amunts说，这个项目耗费了他们十年的时间，现在她又开始对第二个人体大脑组织进行同样的工作，希望能够找出这两个大脑之间的差异，她估计这次花费的时间应该会缩短很多。

    美国哈佛大学的Jeff Lichtman和德国Max Plank神经生物学研究所的 Winfried Denk正在与德国的Carl Zeiss公司合作，开发一款新型的能观察到更细脑切片的电子显微镜（25纳米，只有单个细胞平均厚度的千分之一）。“这种显微镜可以观察到大脑里的所有细节，不论是细胞、亚细胞器，还是突触、轴突颈里的任何改变，我们都能看得一清二楚”Lichtman说道。

    除此之外，在较低分辨率的情况下或许也可以得到脑组织解剖图。其中一种就是被称为CLARITY的技术，这项技术在今年4月公布时曾引起巨大反响。美国斯坦福大学的Karl Deisseroth及其同事应用化学方法将大脑里不透明的脂质替换成透明的凝胶，使得整个大脑变成了一个透明的组织，这样就可以清楚地看到脑组织内部的结构而无需再去做切片的工作。Deisseroth曾将这种技术应用到一个患有自闭症的6岁小男孩的大脑，结果发现在这个小孩的大脑皮质，神经细胞形成了一种不寻常的阶梯状构型。有不少研究者们都急于使用这种方法探究正常的脑组织的神经回路。

    然而无论检测技术和解剖图谱绘制技术多么有效，很多研究人员希望还是无需观察并记录大脑的每一个神经细胞，就可以得到整个大脑的图谱。“我们可以根据某些细节来推测整个大脑的运行模式” Newsome说。

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数据处理技术

    最让人头疼的可能还是数据的储存和处理。比如，使用Lichtman和Denk等人的新型电子显微镜，一个立方毫米的脑组织可以产生大约 2000tb的信息。Denk估计，一个小鼠大脑将产生60pb的数据，一个人类大脑会产生约200eb的数据。Lichtman说道：“如此大量的数据堪比当今世界所有数字信息的总和，包括Facebook和所有大型数据存储器。”

    而这还仅仅只是开始。神经科学家们肯定会收集更多人类大脑的解剖信息（因为每一个大脑都是独一无二的），以及这些大脑结构相对应的神经活动所传递的信息。因此，科学家们需要能存储及组织这些多样化数据设备。

    欧洲的人类大脑研究项目旨在开发一个模拟的人类大脑，以至于科学家们可以与这个模拟脑实时互动。“我们的挑战之一就是开发新的计算机语言，让超级计算机能高效率地运行”西班牙巴塞罗那超级计算机中心的Jesus Labarta Mancho（同时也是人类大脑研究项目参与者之一）说道，现有的超级计算机是无法在一秒钟的时间里模拟大脑不同部分的工作的。因此，他们的想法是让超级计算机将大脑某些区域的信息进行压缩，这样就有空间让计算机处理当前需要模拟的大脑某些区域里的信息。

    即便相关数据完全可以被打包，理论家们也不得不确定有哪些问题需要提出。“这就如同众所周知的一个问题：到底是先有鸡还是先有蛋”葡萄牙里斯本Champalimaud中心的神经理论学家Christian Machens说道，“我们只有在了解了大脑的运作机制之后，才能知道应该如何看待这些数据。”

    美国纽约冷泉港实验室的生物数学家Partha Mitra认为， 脑科学研究更大的挑战是社会学方面的问题。“探索大脑的运行机制有别于探索上帝粒子（Higgs Boson），因为每一个物理学家都只去探索这一个粒子，而神经科学家却需探索多个不同的目标” Mitra说道。这些经过深思熟虑的目标需要许许多多科研人员的不懈努力。

    就如同他预计的那样，Newsome耗费了一个暑假来思考需要探索哪些目标。他参加了一系列的专家研讨会，为脑科学项目设计了一系列的研究目标，并且准备了一份报告，打算于今年9月份公布。Newsome说，这份报告里不会承诺解决所有的脑科学问题，但会设置一份长期的工作计划，并按照这个计划来逐步解决一些有关大脑运作机制的问题。

    “我们最终一定会明白所有神经细胞的活动与人类行为之间的关系” Newsome说道，“这对于我们来说非常重要。”

(作者：胡俊、贺利军)

参考文献：《Nature》2013;499:272-274