每年秋冬季节，“流感”这个词儿就开始为人们的健康带来各种挑战，且一直会持续到下一年的春天结束。年复一年，各种各样的季节性流感、猪流感已经让人们应接不暇，这两年，“禽流感”又开始进入了人们的视线。

    2013年2月起，上海、安徽等地陆续出现了不明原因的重症肺炎病例； 4月，这种呼吸道感染的病原体被确认为H7N9型禽流感病毒，这是一种新型的重配病毒，其内部基因来自于H9N2禽流感病毒。截至2013年6月9日，中国内地共确诊了131例H7N9病毒感染病例，其中39人死亡，病例覆盖中国8个省和2个直辖市。

    这场来势汹汹的新型流感给公共卫生带来了巨大的压力，有关主管部门连续发布了一系列的公告，提醒民众注意提高抵抗力，远离传染源，并连续几个月不断播报禽流感疫情。除此之外，由于禽流感的患者主要与活禽宰杀和接触活禽有关，上海一度因此禁止了活禽交易，在一段时间内改变了老百姓喜欢吃活杀禽类的饮食习惯。

    那么，什么是禽流感呢？它的危害到底有多大？是否有疫苗来预防呢？美国明尼苏达大学传染病研究中心的Michael T. Osterholm博士及其同事撰文展示了禽流感疫苗的研制过程及面临的挑战， 2013年6月在线发表于《美国医学会杂志》。

什么是禽流感？

    人禽流行性感冒，简称“禽流感”，是一种急性呼吸道传染病，由甲型禽流感病毒的某些亚型中的一些毒株所引起。感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的肺炎，严重者心、肾等多种脏器衰竭导致死亡，病死率很高。

    在病毒分类学上，流感病毒属于正粘病毒科中的甲型流感病毒属，基因组为分节段单股负链RNA。依据其外膜上的血凝素（H）和神经氨酸酶（N）蛋白抗原性的不同，流感病毒可分为16个H亚型（H1～H16）和9个N亚型（N1～N9），其中仅H1N1、H2N2和H3N2等几个亚型主要感染人类，其它许多亚型的自然宿主是多种禽类和动物。这其中，对禽类危害最大的为H5、H7和H9亚型毒株，到目前为止，已证实可感染人的禽流感病毒亚型包括H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3和H7N9等。

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    禽流感对人类的危害最早可以追溯到1981年，美国最早报道了H7N7型禽流感病毒感染人引起结膜炎的病例；1997年，H5N1型禽流感在我国香港特别行政区出现，导致6人死亡，引起了世界范围内的广泛关注。近年来，先后又有H9N2、H7N2和H7N3亚型禽流感病毒感染人的报道出现。

    令人担心的是，具有高致病性的H5N1、H7N7、H9N2等禽流感病毒，一旦发生变异而具有人与人之间的传播能力，就会导致人与人之间的禽流感大流行。而由于人对禽流感病毒普遍缺乏免疫力，因此人感染禽流感病毒后的死亡率非常高。所以世界卫生组织（World Health Organization，WHO）认为，禽流感是对人类潜在威胁最大的疾病之一。

2013：来势汹汹的H7N9

    还是让我们回到2013年2月，最初是在上海和安徽等地，陆续出现了不明原因的重症肺炎病例； 4月，这种呼吸道感染的病原体被确认为H7N9型禽流感病毒。

    中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室对H7N9禽流感病毒进行基因溯源研究显示，H7N9禽流感病毒基因来自于东亚地区野鸟和中国上海、浙江、江苏鸡群的基因重配。而病毒自身基因变异可能是H7N9型禽流感病毒感染人并导致高死亡率的原因。

    H7N9禽流感的传染源主要为患禽流感或携带禽流感病毒的鸡、鸭、鹅等禽类，野禽在禽流感的自然传播中扮演了重要角色。H7N9禽流感可经呼吸道传播，也可通过密切接触感染的家禽分泌物和排泄物、受病毒污染的物品和水等被感染，直接接触病毒毒株也可被感染。由此可见，关闭活禽交易是一种控制传染源的途径，的确可以在一定程度上有效避免禽流感的传播。

    自第一例感染患者出现以来，H7N9禽流感病毒已经引起世界各国卫生部门的高度警惕。今后它将如何发展？ Osterholm博士及其同事认为有三种可能：第一，H7N9病毒消失，没有新增加感染病例；第二，H7N9病毒持续存在，不时有报道新增感染病例；第三，病毒发生突变或重组，很容易在人与人之间传播，出现全球性的H7N9禽流感大流行。

    无论哪一种可能，防患于未然总是必要的，那么，面对来势汹汹的H7N9禽流感，该如何去防范呢？

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流感疫苗及其有效性评估

    到目前为止，能防止流感大流行、降低发病率和死亡率的方法其实非常有限，已有的选择包括使用疫苗、抗病毒药物和采取呼吸道保护、远离已感染者等干预措施。在这些预防和保护措施中，疫苗显得尤为重要。WHO表示：接种流感疫苗是减少流感发生最重要的干预措施，并已先后启动和开展了H5N1、H9N2和H7N9等禽流感病毒疫苗的研制工作。

    但WHO同时也表示：疫苗对预防季节性和大流行性的流感有局限性，这主要是因为流感病毒的易变性、无法确定其保护效果以及难以在大流行的早期就准备和分配好足够的疫苗。具体来说，是由于流感病毒与许多其他的病原微生物不同，在每一年的流行中，其优势菌株都在变化，这决定了流感的破坏强度和敏感性；相应的，疫苗的有效性也会产生差异。即便如此，虽然不像其他疫苗的有效率那么高，但流感疫苗的保护效果依然不容小觑：它可以阻止流感引起的如肺炎、住院治疗、甚至死亡等。

    目前获批的流感疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗，其中大部分为灭活疫苗。所谓灭活疫苗，是指用加热、化学等方法杀死的病原微生物或提取、纯化的病原微生物组分如复合亚单位、类毒素和多糖聚合物等，制成灭活疫苗。灭活疫苗的优点是易保存，有效期长。但由于病毒蛋白已经不在其原生状态，因此不能提供最佳的保护效果。而减毒活疫苗是指保留有免疫原性的减毒或无毒的病原生物制成的一种疫苗，属于传统疫苗。与灭活疫苗相比，减毒活疫苗免疫力更强、作用时间长、接种量小，但存在潜在的致病风险。减毒活疫苗具有温度敏感适应性，能够阻止病毒在人体内环境中复制。在小于7岁的儿童中，滴鼻疫苗能比灭活疫苗提供更高水平的保护，但当前的疫苗制造厂家不能满足人们对此类流感疫苗的需求。

    那么，在H7N9禽流感出现之际，如何去预估这一正在研制的新型疫苗有效性究竟如何呢？我们可以从季节性流感疫苗和2009年H1N1流感疫苗的有效性评估数据中找到一些依据。季节性流感疫苗的有效性低，仅为59%，且主要对年轻人有效，对65岁及以上人群是否有效尚缺乏证据。在对未成年人的保护方面，有数据显示：6个月至7岁的儿童中，减毒活流感疫苗（live attenuated influenza vaccines，LAIVs）的有效率为83%；但目前尚无证据证明LAIVs对8岁以上的未成年人是否有效。6项研究对H1N1流感疫苗的有效性进行评估，结果显示H1N1流感疫苗的有效性为72%（95% CI：60%～93%)；一项来自美国H1N1流感疫苗的研究显示其有效性仅有56%（95% CI：23%～75%)，这些研究中绝大多数受试者为小于50岁的年轻人，约一半受试者的年龄超过18岁。

    我们没有理由相信尚未研究出来的H7N9禽流感疫苗的有效性高于季节性流感疫苗和H1N1流感疫苗，尤其是对于年龄超过65岁的老年人。H7N9禽流感病例的中位年龄为60岁，一旦出现H7N9禽流感大流行，那么可以预测，H7N9禽流感疫苗、包括佐剂对于总体发病率和死亡率的影响是有限的，这无疑是一个令人担忧的结局。

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H7N9禽流感疫苗的成功研发及临床研究

    在H7N9禽流感的最初发现地——中国，疫苗的研制工作从2013年4月份就开始启动，多家疫苗生产企业宣布正在开发H7N9疫苗。然而遗憾的是，率先研发出H7N9疫苗的是美国人——2013年5月1日，美国生物公司Greffex宣布，在全球首先成功研发H7N9禽流感疫苗。第二天，美国另一家生物公司Protein Sciences也对外宣布了H7N9疫苗研发成功的消息。

    和所有疫苗一样，流感病毒的剂量及有效性也有其评估标准。在美国，灭活流感疫苗的关键效价指标为红细胞凝集抑制（HI）滴度，这一指标已经使用了几十年。证实流感病毒疫苗有效的方式有两种：其一为能让至少70%的儿童和65岁以下的成年人的HI滴度达到1:40，其二则为所需抗原量可使40%受试者的HI滴度增加4倍。

    两项I期临床实验已经开始进行，在一项使用H7N7佐剂疫苗的研究中，22个受试者中仅有8人使用2支（每支90μg）疫苗后有至少4倍HI滴度的增加，没有一人达到1:40的滴度。在另一项H7N1疫苗佐剂的研究中，13位接受2支（每支24μg）疫苗接种后，没有一人的HI滴度达到1:40。仅有的一项证明H7N3 减毒活疫苗安全性的研究中，绝大多数参与者都出现免疫反应。以往关于H5N1疫苗相关的研究中，受试者注射两支90μg疫苗后，仅有50%受试者的HI滴度达到1:40，而使用3.8μg佐剂疫苗则有助于增加保护效果。

    值得欣慰的是，现有的有限数据表明：H7N9禽流感疫苗可以为易感者提供保护，只是其所需的抗原可能比季节性流感疫苗的要多，而且可能还需要一些辅助剂。

及时、足量提供H7N9疫苗是个巨大的挑战

    H7N9禽流感疫苗的成功研制，似乎让我们看到了希望：在禽流感大流行期间，可以通过接种疫苗来免受病毒侵害，但前提是疫苗必须被快速生产出来。研制成功还不等于大规模生产，决定疫苗有效性的因素除了研发时间，还包括疫苗的分发效率和全球范围内的疫苗生产能力等。

    美国卫生和人类服务部预计，从研发H7N9禽流感疫苗，到生产临床研究疫苗，并进行I期临床研究，至少需要5个月时间才能完成。然而，如果在H7N9禽流感大流行之前疫苗还没生产出来，一切就显得迫在眉睫。由于从准备疫苗到被运走通常还需要17到22周时间，因此最好的情况是从配售疫苗订单到大量生产分配在4个月内全部完成。

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    遗憾的是，流感的发生往往会让人们措手不及，根本不会预留出足够的时间让人们去研制和生产疫苗，使得在疫苗大规模使用之前流感已经危害了很多人；更遗憾的一种情况是，好不容易等到前一个流感疫苗研制出来，还没来得及加大生产量，或者还没用上多少，又一轮流感来了，而令人崩溃的是：新的流行菌株已经发生了变异，又要开始新一轮的疫苗研制过程，这真是让科学家和公共卫生官员们抓狂。

    历史已经证明了这一点：2009年4月下旬，美国公共卫生官员确定H1N1流感大流行开始，几周之内，第一批疫苗种子株被提供给药厂；在同一时间，政府机构开始大批量订购H1N1疫苗；I期临床研究和早期批量生产疫苗同时进行；直到第二次H1N1流感大流行开始2个月后的12月下旬，H1N1流感疫苗才被生产出来。同样的情况还发生在1957年和1968年的流感大流行期间。我们常常遇到的情况不是疫苗太少，而是疫苗被太晚研制出来。

    目前，H7N9禽流感疫苗的抗原浓度还不清楚，如果按照每支90μg来算，全球每年制造能力约为7.57亿支，这个量低于全球所需疫苗的15%，很难满足全球的需要，疫苗开始生产后的6个月以后，注射佐剂可以增加疫苗的效果，但研制出一个适合全球疫苗的佐剂仍是一个前所未有的挑战。

(作者：宫健、贾玉华)

参考文献：《Journal of the Amercian Medical Association》2013;309:2557-2558