让猪长出人类的组织或器官或许可以缓解全球捐献器官不足的现状，但这样的“器官农场”符合伦理吗？

    今年6月初，一个日本伦理小组决定建议政府出台禁令，阻止那些将人类细胞和其他动物细胞混合起来的实验。但这一研究领域的先锋科学家、东京大学的干细胞生物学家Hiromitsu Nakauchi正计划在加利福尼亚建立实验室，将争议和可能的利益也一同带到美国。

    Nakauchi一直致力于将人类多能干细胞植入经基因工程改造后无法长出自身胰腺的猪胚胎中。被植入的这些细胞可以是胚胎干细胞，但最好是诱导多能干（induced pluripotent stem，iPS）细胞。来源于患者自身的皮肤或其他组织的iPS细胞发育产生的器官与接受器官者（患者）的基因相匹配，因此能够避免免疫排异反应。如果一切按计划进行，那么干细胞将在猪胎儿中发育为人类胰腺。（小鼠实验已发现，iPS细胞能够填补由一种器官缺失所造成的发育缺陷。）小猪出生后，研究人员就能从它身上获得胰腺，并且可以将分离出的胰岛细胞移植给人类1型糖尿病患者，这类患者的胰岛往往不能产生胰岛素或产生的糖调节激素过少。

   “嵌合体动物这种组织和器官的构架非常有前景，”美国俄勒冈健康与科学大学（波特兰）的干细胞科学家Markus Grompe表示，“如果成功的话，Nakauchi的方法将明显优于体外分化法。”但这一工作充满了伦理争议。“我想，这一研究将受到很多详细审查，”美国维克森林大学（北卡罗莱纳州温斯顿-塞勒姆市）的生物伦理学家Nancy King称。

    作为人-猪嵌合体发展道路上的一项里程碑，Nakauchi团队2010年发表于《细胞》上的一篇文章描述了用鼠干细胞在无胰腺鼠胚胎中生长出胰腺的例子。诺贝尔奖得主、英国剑桥大学发育生物学家John Gurdon及其同事，在去年10月发表于《Current Opinion in Genetics & Development》（遗传学与发育新观点）的一篇文章中写道：“这项工作，为利用发育中的动物产生人类替代器官铺平了道路。”

    目前，Nakauchi的团队已经走得更远，据他们今年2月发表于《美国国家科学院院刊》上的文章报道，他们正在用一种无胰腺的猪胚胎产生另一种猪的胰腺。猪的器官与我们人类相似，所以当器官大小适合目标受试者时，就可能获得适于移植的人类器官。在猪身上实现这项技术“是非凡的”，加利福尼亚斯坦福大学的干细胞研究员Sean Wu表示，用iPS细胞培育出人类组织是非常有希望的。Nakauchi等表示，如果这一方法成功了，那就可以应用于其他器官的生长，如肾脏和心脏。

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    Wu解释道，让干细胞在体外正常发育成熟非常困难，让它们产生出大器官所需要的足够数量的细胞更是充满挑战。弗吉尼亚州布莱克斯堡一家再生医学公司——Revivicor的CEO David Ayares，也认同体外培育复杂器官还需要更多的研究。Ayares称，体外培育组织的挑战以及人类供体器官的缺乏促使包括Revivicor在内的数个团体开始研究异种移植：将活细胞、组织或器官从一个物种（通常是猪）移植给人。Nakauchi的办法是最可能先应用于临床的一种替代方法。但Wu警告称，解决在猪体内培育出人体器官的细节问题将极其困难，不经意间就会将有害的猪病原体通过移植器官一起转移至人体。此外，如果移植器官携带哪怕是零星的猪细胞，都可能会招来人体免疫系统的攻击，即使移植器官与受体基因匹配也会受到免疫排异。

    日本目前关于干细胞研究的国家指南，只允许体外混合人和动物材料14天，但体内实验是被禁止的。Nakauchi说：“两年半以来，我一直在呼吁政府修改这一指南。”今年6月18日， 日本最高科学顾问团体——科学技术政策委员会生物伦理学专家小组在这方面迈出了一步，他们建议对指南进行全面修订。

    专家小组承认，早就应该对这一指南进行修订。专家组成员、东京大学研究伦理学家Kaori Muto指出：“这一指南写于十多年前，那时还没有任何像现在Nakauchi希望开展的这种研究。”她表示，专家小组不仅仅是给Nakauchi一个回应，还要给那些担心目前的限制会阻碍干细胞研究的科研人员一个回应。专家小组一致认为，目前的规范限制性太强了，伦理学评价应在特定研究计划及相关技术的基础上做出。这一工作目前已移交给了教育部委员会，他们将对指南进行修订，Muto表示这一过程可能会持续1年或更长时间。

    Nakauchi已经等不及了。他的团队发表的文章提供了开发这一方法的路线图，他知道在中国至少有一个团队打算跟随他的路线。为保持研究势头，Nakauchi现在与相关部门磋商，准备用他从加利福尼亚再生医学研究院获得的一项六年620万美元的基金（该基金必须在加利福尼亚使用）在斯坦福大学建立实验室。

    美国对这一有争议研究的认可是没有保证的。King注意到，没有相关国家法律禁止进行这一研究，美国国家级学会关于人类胚胎干细胞研究的指南也没有提及此事。但对于任何将人类细胞引入嵌合体生殖细胞系（基因传递给后代）或大脑的实验，美国都会非常留意。据美国指南称，令人担心的是“人类特性可能被转移到动物身上”。Grompe说，最坏的情况是“理论上我们可能最终使得猪孕育人类胚胎”。

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    指南建议，不要饲养嵌合体动物，以确保人类细胞不会进入其他动物的生殖细胞系。确保人类细胞不要进入嵌合体胚胎的大脑可能要更困难。Nakauchi说，对此，有几种已被证实的方法。一种是向人类干细胞加入“自杀基因”，任何开始表达神经蛋白的分化细胞都将被摧毁。Grompe说，他正在探索的一种方法引起伦理学争议会较小——用已分化细胞培育嵌合体胚胎。

    Nakauchi意识到自己正在迈入一个极富争议的领域。“人们认为我们在做的东西是人-猪怪物，” 他坦承，但大多数人一旦听他解释了他的团队在做的工作都会接受这一理念。他对于说服负责监管涵盖人类组织、动物和干细胞实验的斯坦福大学评审组非常有信心。“我还没提交研究计划，” Nakauchi说，“但我相信他们会批准的。”

(作者：白蕊、贺利军)

参考文献：《Science》2013;340:1509-1510