长久以来困扰我们理解白血病为何发生的障碍就是我们无法准确识别在这种疾病中哪些基因发生了突变。为了进一步了解慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)的发病机制，西班牙奥维耶多大学的Andrew J Ramsay等人对127名未经治疗的CLL患者的外周血样本的外显子进行了分析，运用先前报导的Sidrón算法识别了肿瘤的体细胞突变。

    先前已有研究对一些驱动基因，如：SF3B1、NOTCH1和MYD88在CLL中的作用进行了检测。研究人员发现，在CLL中，POT1是一个很常见的体细胞突变靶点。考虑到它在端粒覆盖以及端粒酶募集方面的显著作用，研究人员假设，这个基因的突变可能是基因组不稳定的原因，并且可能是新的肿瘤促进因子。事实上，考虑到突变的数量、基因大小和密码子组成，POT1是被点突变影响第二频繁的基因(P= 4.2×10−6)，仅次于SF3B1 (P= 8.6×10−11)。在大约5%的CLL病例中发现POT1突变，尤其在野生型IGHV的样本中出现特异性改变。这说明POT1的失活对这一进行性CLL亚型的发展存在不同的分子作用机制。

    随后，研究人员对214名CLL患者的桑格序列进行了分析，发现有另外5%体细胞突变。RNA测序分析确证了CLL肿瘤细胞内POT1等位基因突变。因此，在341例CLL患者中，有12个发生体细胞突变(3.5%)，而在野生型IGHV CLL中，这一数字达到9%，相对SF3B1的突变率为11%。

    POT1是编码端粒的组成成分，并且是第一个被发现在肿瘤中发生突变的端粒结构。POT1的突变主要发生在编码两个寡核苷酸/寡糖结合(oligonucleotide-/oligosaccharide-binding，OB)折叠处，并且影响结合端粒DNA的关键残基。POT1突变的CLL细胞含有大量异常的端粒和染色体，这表明POT1突变赋予了CLL细胞具有恶性增殖的特征。CLL细胞中POT1突变的发现为以后临床治疗CLL提供了一种新的方向。(作者：贺利军)

参考文献：《Nature Genetics》2013;45:526-530