慢性肝病和肝硬化是全球主要的健康隐患之一。在澳洲和英国，慢性肝病已经成为第五大致死病因。迄今为止，FDA尚未批准任何针对慢性肝病的抗纤维化治疗方案。因此，深入了解调控肝纤维化过程的分子机制对于研发抗纤维化药物具有深远意义。

    肝纤维化，表现为细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的过量沉积和肝功能的丧失，是一种由急性或慢性肝损伤所引起的创伤修复反应。该修复过程涉及肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)的TGFβ1/SMAD活化。HSCs是肝纤维化的主要参与者之一，能够产生ECM。在健康肝脏中，HSCs是维生素A的储存细胞。在肝脏受损后，旁分泌刺激会导致HSCs出现剧烈的变化，表现出增殖、收缩并丧失维生素A的储存功能，并伴随着一系列趋化因子、细胞因子和致病ECM成分的分泌。TGFβ1信号被认为是导致纤维化过程中ECM合成的主要通路之一。TGFβ1/SMAD的活化会使得ECM过量沉积并破坏肝功能。

    最近，研究人员发现，维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)配体能抑制HSC的TGFβ1活化并抑制肝纤维化。VDR敲除的小鼠则会自发地发生肝纤维化。研究者还发现，TGFβ1信号能导致HSCs全基因组中的VDR结合位点重新分布，并通过TGFβ1依赖染色质重建模式便利VDR与促纤维靶基因SMAD3的结合。在存在VDR配体的情况下，VDR与共调基因相结合，降低了SMAD3在这些位点的占有率，从而抑制了纤维化。

    该研究揭示了一条能够调控肝纤维化过程的VDR/SMAD交叉基因回路，并发现VDR作为一种内分泌检查点，调控着肝脏的创伤修复过程。此外，研究还提示，VDR配体也许能作为抗肝纤维化的潜在治疗方式。(作者：沈颖)

参考文献：《Cell》2013;153:601-613