医学进展
2010年10月号
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医生日记

脐带间充质干细胞移植可有效治疗难治性狼疮

    系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及全身多系统的自身免疫病,体液免疫和细胞免疫都参与了免疫反应。超过50%的SLE患者有肾脏累及,狼疮性肾炎是SLE最严重的并发症之一,也是SLE主要的死因。近二十年来,SLE的诊断和免疫治疗有了很大进步,但仍有一部分狼疮性肾炎患者对糖皮质激素和细胞毒药物治疗不敏感,远期预后差。

    近年研究发现,间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)除了能分化成多种间叶细胞如骨、脂肪和软骨细胞外,还具有向内胚层和神经外胚层分化的能力。MSCs广泛存在于骨髓、脂肪组织、胎盘、脐带和胎儿肺组织中。MSCs具有免疫调节功能,可影响T、B淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞的功能。MSCs低表达HLAⅠ类抗原,不表达MHCⅡ类分子如CD80、CD86和CD40,可以抗原非依赖性、剂量依赖性的方式直接抑制活化T细胞增殖。因此,MSCs在治疗自身免疫病方面具有很大潜力。

    江苏南京鼓楼医院的孙凌云教授在2010年8月的《Arthritis & Rheumatism》上发布了应用人脐带来源的MSCs成功治疗严重、难治性系统性红斑狼疮的临床研究结果。16名患者均患有进展性、活动性SLE(SLEDAI≥8),对泼尼松(<20mg/d)联合环磷酰胺(0.5〜1.0g/m2/m)或霉酚酸酯(2g/d,连续用药3个月)治疗无反应。

    脐带MSCs移植能有效抑制病情活动,在移植第1个月时,平均SLEDAI评分由移植前的18.4降至10.8(P<0.001),第3个月时降至7.9(P<0.001)。10名随访超过6个月的患者SLEDAI评分稳步降低,在第6个月时达到7.3(P<0.001)。2名随访超过2年的患者SLEDAI评分最终降至4以下。

    16名患者中,15人有狼疮性肾炎、肾功能受损表现。移植后第3个月时,他们的蛋白尿水平较基线值显著降低(1338±910.3mg vs 3121.5±1191.4mg,P<0.001)。6名患者在移植6个月后蛋白尿进一步降低至1056.5mg。随访超过2年的2名患者在第1年随访结束时蛋白尿转阴并维持至第18个月。在移植后第3、6个月时,6名入组时存在血清肌酐水平升高的患者得到显著改善(2.25±1.06mg/dl、1.82±0.88mg/dl vs 3.99±2.19 mg/dl)。1名随访超过2年的患者在1年随访结束时血清肌酐就恢复正常水平,并在此后整个随访期间维持稳定水平。

    此外,脐带MSCs移植还能有效改善血清学指标,升高血清白蛋白(31.63±0.96 vs 23.56±1.53g/L,P<0.001)和C3水平,降低抗-dsDNA抗体、ANA抗体滴度,改善神经系统症状。

    研究者深入探讨了脐带MSCs移植治疗狼疮的机制。通过监测患者外周血CD4+Foxp3+T细胞(Treg)的水平,他们发现移植后3个月时,Treg细胞的水平显著升高(1.34±0.74 vs 2.03±0.80,P=0.03),并且在后续的治疗中持续升高,第6个月时达到2.70±1.70 (P=0.04)。而Treg细胞在诱导免疫耐受、抑制异常免疫反应方面发挥重要功能。脐带MSCs移植还能升高TGF-β和IL-10的水平,后两者则与Treg细胞的分化和增殖密切相关。此外,MSCs 还能降低IL-4水平,抑制B细胞向浆细胞转化和自身抗体的分泌。

    研究者表示,尽管对环磷酰胺治疗反应不佳,他们对11名一般状况较好的患者进行了环磷酰胺预处理,其余5人由于严重的血小板减少或骨髓抑制未接受预处理。但两组患者疗效并无明显差异,说明疗效与环磷酰胺无明显关联。移植后,2名狼疮性肾炎患者肾功能明显改善,但其血清抗-dsDNA滴度未降低,说明脐带MSCs除能抑制浆细胞分泌自身抗体外,免疫抑制作用可能是其控制病情、防止复发的主要因素。至最后一次随访,所有入组患者的临床疗效得到持续,没有患者复发或发生与治疗相关的死亡,提示脐带MSCs在治疗自身免疫性疾病方面的良好前景。(编译:方笋)

参考文献:《Arthritis & Rheumatism》2010;62:2467-2475

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