类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜增生和关节骨质破坏为特点的自身免疫性关节病变，病情进展和关节损害与患者体内及关节局部肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和IL-6水平的升高密切相关。TNF拮抗剂可抑制关节骨质破坏的进展。而临床上治疗RA常用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）联合病程改善药物（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）。NSAIDs可抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性和前列腺素（prostaglandin，PG）的生成，减轻炎症反应和局部疼痛、肿胀症状。

    动物试验显示，NSAIDs可降低胶原性关节炎小鼠滑膜细胞产生IL-6和TNF的水平，延缓关节破坏，但是尚无证据显示NSAIDs可抑制人类RA骨质破坏的进展。伦敦皇家医学科学院的Theresa Page等人研究了NSAIDs对人类原代培养的单核细胞、滑膜细胞产生细胞因子的影响后发现，选择性COX-2抑制剂塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）、非选择性COX抑制剂双氯酚酸（diclofenac）均没有降低TNF的作用。意外的是，在0.3μm〜10μm的血清浓度范围内，上述三药还能剂量依赖性促进人类滑膜细胞表达TNF，并且这些TNF具有促炎的生物学活性。

    组织内的巨噬细胞来源于外周血单核细胞。利用脂多糖刺激单核细胞后，三药均能剂量依赖性促进其产生TNF（TNF的水平是阴性对照组的2倍〜5.5倍）。采用PAM3Cys（TLR2/1）和鞭毛蛋白（TLR5）激活Toll样受体，再给予三种药物（浓度均为3.3μm），单核细胞产生TNF的水平显著升高，说明治疗剂量的NSAIDs可通过活化Toll样受体配体作用促进TNF的表达。

    PGE2是COX的产物和重要的炎症因子。在NSAIDs处理的人RA滑膜细胞培养基中加入外源性PGE2后，升高的TNF水平明显降低。PGE2通过与其受体EP2和EP4结合，升高cAMP水平，从而抑制单核细胞产生TNF。EP2激活剂前列腺素和米索前列腺素也同样可减少滑膜细胞产生TNF。

    研究者同时针对服用NSAIDs对人体内TNF水平的影响展开了研究。17名健康志愿者随机服用单剂量塞来昔布（200mg）或安慰剂。用药前，他们的单核细胞活化程度非常低，所产生的细胞因子也低于可检测水平。用脂多糖或R848刺激单核细胞4小时后，全血细胞培养上清中TNF较用药前显著升高（LPS：P=0.0342；R848：P=0.0049）。安慰剂组TNF水平则无明显变化。上述研究表明，在体外和体内，NSAIDs均能提高单核细胞表达TNF的水平。因此NSAIDs促进TNF的表达有可能是其加速RA骨质破坏的重要机制。（编译：方笋）

参考文献：《Journal of Immunology》2010;185:3694-3701