结核病是一种可治愈的空气传播性疾病，每年夺去200万人的生命，而每年约有50万新诊断结核病患者因多药耐药性（multidrug-resistant，MDR）受到折磨。MDR指结核分枝杆菌菌株对抗结核病一线治疗药物异烟肼、利福平产生耐药性。早在20世纪40年代，人们就开始研究抗结核药物耐药性。20多年前，在临床文献以及临床实践中出现了控制结核病MDR的方法。直到今天，世界上仅有0.5%的新诊断MDR结核病患者接受美国标准治疗方法。那些未接受适当治疗的患者促进了此种疾病在全球的流行，他们携带的菌株对大部分药物具有耐药性。虽然受到结核病爆发的威胁，但在控制其流行及治疗方面的投入相对于获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是微不足道的。本文将通过回顾结核病的历史政策，试图阐明耐药性结核病治疗反应差的原因。
探索结核病——生物医学的开始
1882年3月24日傍晚，当Robert Koch在柏林生理学会完成关于结核病传染病因的演讲后，拥挤的会议室中一片沉寂。 听众震惊于他的发现——治疗肺结核的有力武器。基于研究结果的重要性，Koch在1905年获得了诺贝尔奖。在之后出版的文稿中，Koch强调：“在未来对抗这可怕的瘟疫，面对的不再是未知的东西，而是可触摸的寄生虫。我们已了解它的大部分生存环境，而且可进行进一步研究。”
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但治疗方法的研发却未如期而至。直到60年后的1943年，第一个治疗结核有效药物“链霉素”才被美国Rutgers大学的Selman Waksman在实验室中分离出来。1944年11月，出现了首例使用链霉素治愈的结核病患者，之后这类消息越来越多。1948年，英国医学研究委员会进行了关于链霉素的第一个大型临床实验。此实验是世界上第一个进行患者随机分组、为随机分组设标准的逻辑学方法、设立对照等的临床实验。虽然很多患者被治愈，但相当大比例的患者发生了复发。结果发现，从这些患者中分离出的结核分枝杆菌对链霉素耐药。同年，两个治疗结核新药氨硫脲和对氨基水杨酸上市。这些药物与链霉素合用时能增加治愈率，减少抗生素抗药性。1951年，研究人员在纽约Sea View医院检测了异盐酸肼，它能显著改善临床预后并在后来被广泛应用。异盐酸肼之后有大量药物出现，如：吡嗪酰胺（1952）、乙硫异烟胺（1956）、利福平（1957）、乙胺丁醇（1962）。
有效性高且易于使用的利福平为结核病治疗带来了革命性改变。但每个新药的出现都会导致菌株发生选择性突变，继而产生耐药性。利福平也未能幸免，患者第一次服用利福平不久便可能出现菌株耐药性。实验数据显示，单用异烟肼治疗将很快出现耐药，如果与链霉素或对氨基水杨酸合用可抑制耐药性的出现。这些结果导致了多药联合治疗方法的出现。此方法目前在多种传染病和癌症治疗中被广泛使用。英国医学研究委员会主导的多个国家临床试验表明，对于新确诊的结核病患者最好使用4药联合方案。此方案主要由异烟肼和利福平组成，具有效果好、患者耐受性好、服用方便（口服）等特点，疗程为6到8个月。至此，短期化疗方案诞生了。
然而药物耐药性仍是最大的挑战。早期的假设认为菌株的耐药性产生往往伴有菌株自身健全的缺失，所以其导致的死亡率和菌株的传播都低，此假说在1950年已被否定。1955年～1956年期间，世界上第一个全国性耐药性调查在英国进行。在新诊断的结核病患者中分离出了974个菌株。结果显示，2.5%对链霉素耐药，2.6%对对氨基水杨酸耐药，1.3%对异烟肼耐药。同样，美国的数据显示，在1961年～1964年间新诊断的结核病患者中有6.3%对异烟肼耐药，但在1965年～1968年间，这一数字上升到9.7%。1970年～1990年间发生了多次结核病药物耐药事件，其中涉及2个或以上药物的耐药。1970年，在纽约爆发的致命性结核病菌对多种药物联合治疗有抵抗作用，这再次表明耐药性与微生物自身健全缺失没有关联。28名密切接触患者中23名有新的感染，而这23名中有6名产生耐药性，其中5名为儿童。
无论是由药物敏感或药物耐药的结核杆菌所引起的结核病都无法成为医药领域的重要话题，部分原因是结核病所引起的死亡率在持续下降。许多引起结核病死亡的社会性因素，如极度贫穷、严重营养不良、过分拥挤的生存环境等已不常见。一些社会健康专家声明，已经可以预见在现实中消除此种疾病。目前在美国，联邦政府减少了对结核病研究的资助。同样，药物研发、诊断发展、疫苗研究等几乎都已经被停止了。
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结核病治疗政治影响
乐观派认为结核病将会在全球范围内被彻底消除，不再局限于富裕的国家。1978年，在哈萨克斯坦阿拉木图举办的国际初级卫生保健大会将 “2000年人人拥有健康”作为会议宗旨。而在一年后，他们宣布已经消灭天花，国际健康卫生事业的未来看似令人振奋。
然而事实并非如此。在20世纪中期，结核病随全球经济发展的错误路线而发生偏离：高收入国家中结核病罕见，低收入国家中结核病在大肆流行。1982年，墨西哥不履行支付借贷，触发了多个经济脆弱国家的债务危机。越来越多的国际健康机构投资者和政策制定者延迟了阿拉木图会议中提出的对基础设施的投入，反而开始增加对初级卫生保健选择性的投入：此为不连续的、定向性的、廉价的投入。双边援助的减少，使得穷国更加依赖于国际性金融机构，如世界银行。世界银行的健康原则有两点：“高成本效益”和“每个人都能负担得起健康”，其中第二点与阿拉木图会议上的观点是吻合的。
选择性初级卫生保健提供了明确目标、可测量的结果以及健康投资的高回报的投资项目，这种模式使得投资者担心在这些国家的投资得不到执行。因此，包括结核病在内的这些引起残疾或死亡的主要疾病，因其花费高、治疗较复杂而无法在简陋基础设施实施而被排除在健康投资的议程之外。1979年，两名选择性初级卫生保健的设计者写道：“麻风病和结核病需要数年的药物治疗甚至更长时间以确认治愈。在治疗这些疾病时最有效的方法是研究和发展更廉价、更有效的预防和治疗的药物，而不是开展短期的、大规模的治疗计划。”
常常伴随着贫穷的结核病将不会被长期掩盖。1993年，世界银行开始使用伤残调整生命年（disability adjusted life-years）来决定支持哪种健康干预措施。新经济分析结果表明，结核病短期化疗方案被认为是低投入高产出的干预措施，并因此获得青睐。趁此机会，WHO使用DOTS(直接观察，短期治疗——directly observed therapy, short-course)方式进行治疗，这种方式与选择性初级卫生保健的简单治疗、低投入相类似。依据DOTS治疗策略，诊断时只用涂片镜检（尽管此方法灵敏度不高也不能检测耐药性），治疗时也是基于经验使用一线抗结核治疗药物。基于设备的感染控制不在DOTS的策略范围内。尽管如此，在全球结核病政策方面，DOTS是一项重要的发展措施。越来越多的贫穷国家开始逐渐采用DOTS策略，挽救众多生命并减少新增病例。但对患结核病的儿童、同时患HIV的患者以及耐药菌株感染的患者来说，DOTS只能提供有限的诊断及治疗。
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全球出现MDR结核病
结核病政策的转变清晰地表明，结核病是“社会结构性疾病”，并不适于疾病控制策略。耐药性持续出现和疾病传播主要源于经验性地使用了一线抗结核药物治疗那些耐药菌株的感染患者。在20世纪80年代晚期到90年代早期，美国再次爆发MDR结核病。耐药菌株基因分析显示，未发现和未治疗的菌株在空气中传播是爆发的主要原因。行医者认识到耐药性与“不定时服药”有关。公共卫生官员发动了一项全民计划，旨在抵抗耐药性以及增加对相关研究的投入。纽约的经验为抵抗结核病提供了蓝本模式，这与DOTS策略不同，它会对分枝杆菌进行培养并进行快速药物敏感性实验，允许使用二线抗结核药物，能合适地控制感染，能在直接观察中使用药物。
在美国发生的耐药性结核病爆发预示着全球性大流行。20世纪早期到中期，但凡有能力诊断的地区均发现有MDR结核病。相对于美国的治疗方法，WHO在很多国家继续只使用痰液涂片显微镜检查和一线抗结核病药物治疗。许多国际政策制定者认为耐药性结核病治疗费用昂贵且复杂，且会分散DOTS对新策略的关注度。然而在美国、前苏联等多个国家的经验显示短期化疗对于耐药分支杆菌无效。
短期化疗药物的缺陷
短期化疗治疗耐药性结核病的失败在临床上并不意外，但在政治上却难以接受。例如，在秘鲁使用短期化疗的DOTS策略后获得成功，国家领导认为这增强了民族自豪感。但在秘鲁出现了关于贫穷国家中治疗及控制MDR结核病的争论。1995年，利马市棚户区爆发的结核病证实这一点。许多患者感染了对多种一线抗结核药物耐药的分枝杆菌。
非政府机构和秘鲁卫生部开始使用美国标准治疗。改变策略以便于提供基于社区的护理，并获得了良好成效。在争论只用DOTS策略能控制变异细菌后，WHO和其他国际公共卫生组织建议秘鲁政府接受廉价的、标准的治疗MDR结核病方案，而不是使用基于药物敏感性的治疗方案。由于缺乏特定治疗方案，导致利马市数百名患者死亡。
在90年代末，面对越来越多可在简陋环境中治疗MDR结核病的证据，绿灯委员会（Green Light Committee）应运而生，致力于学习试点项目来治疗MDR结核病。这与盖茨基金会加大在秘鲁或者其他地区治疗MDR结核病以及改变世界政策方面是相吻合的。
结核病治疗政策及全球健康公平
耐药性是使用抗生素产生的不可避免的结果，这一点已成为不争的事实。MDR结核病的大规模流行在很大程度上是人为造成的。抗击结核病的成功与否往往是由生物学和社会因素共同决定。在富国与穷国之间结核病发病率和耐药性发生率的差别是由生物社会原因造成的。纵使结核病仍是20世纪青少年的头号传染病杀手，但由于富裕国家中结核病发生率下降，因此对相关研发、实施方案的投入也相应缩减。20世纪90年代，选择性初级卫生保健将结核病“控制”定义为将定向、合算的干预措施联合起来，如DOTS策略。此策略在世界上建立了结核病标准治疗方法，但限制了行医者处理复杂结核病患者的诊断和治疗意愿。而这种治疗的复杂性也不是只靠使用痰液图片显微镜检查和短期化疗或一刀切的方式能够解决的。从广泛耐药的结核病到未确诊的儿童疾病，这些复杂性疾病并不是只占全球900万新发结核病的一小部分，而是每年有200万患者死于此种疾病。
抗击肺结核政策分歧的历史表明，在富裕地区数十年的临床研究以及有效的手段并没有促使贫困地区也采用相似的方法。要想达到这一目标就需要提供公平的保健医疗服务。美国在MDR结核病治疗中的反应引人瞩目，它的目的就是要停止此疾病的流行。但在低收入、中等收入国家中未能尝试相同做法，取而代之的是选择性初级卫生保健和基于投入产出的弱反应。
我们急需新的诊断技术及治疗方法，目前的方法已用了几十年。现在，我们使用基于核酸的快速检测技术检测结核病菌的耐药性，使用理论模型进行实验探索以及治疗，目前已有几个候选药物正在研发。处理结核病时，我们同样需要公正的策略，要充分考虑到这个致命性的空气传染病的社会复杂性，它已跟随我们数个世纪。过去几十年关于AIDS的全球性努力结果显示了当有效诊断及护理与资金和政治愿望相匹配时，我们能够在全球健康事业中所达到的程度。由于缺乏投入和好的治疗方法，结核病在今后依然是夺去贫困人民生命的头号杀手。（作者：崔永、贺利军）
文章来源：《New England Journal of Medicine》2012;367:931-936