新型抗生素的缺乏对细菌性感染的治疗带来了很大挑战，这也暴露了医药创新体系中存在的缺陷。细菌对现有抗生素耐药性的增加导致了严重的疾病发病率和死亡率，并威胁到了社会从现代医学的进步中获得利益的能力。新的有效的抗生素应该在治疗那些如器官移植、癌症化疗或早产儿的护理等引发的感染中发挥关键作用，但现在这一目标却远未能实现。
已有的研究多次证明新型抗生素的研发之路非常坎坷，大型医药公司对这一领域的研发状况也说明了这一点。在公开披露的排前15名的制药公司的研发产品线中，只有5个候选药物是抗生素，仅占所有研发药物的1.6%。对两个商业数据库进行更全面的搜索，发现有关抗生素的候选药物也很少。在15个可以系统给药的候选药物中，只有4个对革兰氏阴性菌有效，其中两个作用于新的靶点。但是，这4个候选药物都未表现出新的作用机制。
由于在研的候选药物很少，新抗生素的前景令人堪忧。无论是早期发现还是上市后的使用，将一个新的抗生素推向市场时会出现很多瓶颈。在研发早期出现的问题主要是对先导化合物的确定以及药物化学方面的问题，最关键的步骤为药物的临床前研究到临床研究的过渡。由于投资回报的不确定性，大型医药公司已经对这些庞大而昂贵的临床研究项目产生了犹豫，而一些学术研究人员以及小公司也发现很难申请到风险资本的投资。而在后期，相关监管部门的审批过程以及药物经济学方面的考量都可能对抗生素研发构成障碍。
制药公司已经看到抗生素的预期回报将超过其研发的成本。但是，与其他类药物相比，抗生素制药企业的经济价值还是相当低的。因此，抗生素的研究往往无法依赖潜在的更先进的技术。
为了加快抗生素研发流程，一些干预措施也浮出水面。但要确定哪些是好的解决方案非常困难，并且仅仅依靠单一的方法或许不能解决目前的问题。有效的解决办法可能囊括了资源共享、风险共享及回报共享在内的一个整体方案。
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资源共享
资源的获取尤其是科研投入对于解决药物开发中面临的挑战是非常重要的。尽管确定药靶的范围已经不是主要的限制因素，但现有的化合物库加上现有的方法不能筛选出足够多的候选药物。在1995年到2001年间，葛兰素史克公司从70个自动化的高通量筛选中仅仅发现了5个先导化合物，这比其他领域药物的发现概率要低4到5倍。
对现有的数据库进行进一步挖掘是否能够发现更多的抗生素药物还有待商榷。其他方法如增加对天然产物的研究，基于片段的筛选或者基因组学药物的开发都有可能增加抗生素候选药物的数量。但这里可能存在的问题是：“合理”的药物开发的重点集中在对单一靶点的高通量筛选。我们需要重返生物学的基础知识，即靶作用于一种生物中（人类宿主）的另一种生物（细菌），并且要重点关注耐药性的产生。
此外，有限的药物化学资源可能会阻碍先导化合物的开发。我们需要药物化学来确定药物的药代动力学特性；结构-活性关系；吸收、分布、代谢、排泄和安全性。规模较小的公司或学术研究团体可以通过药物化学服务合同的形式来开发新药。
资源共享为更多的群体寻找新的抗生素提供了可能性。在疟疾药品事业会的支持下，葛兰素史克发布了13500种具有抗疟活性化合物的化学结构和检测数据。这些信息存放于欧洲生物信息学研究所提供的免费ChEMBL数据库和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的PubChem数据库中。其他项目也试图打破那些专有资源对访问的限制。欧洲罕见病治疗计划专注于使学术研究团队能够访问专有的化合物库，从而开展罕见疾病的临床前研究。热带病研究和培训特别计划获得了对默克以及辉瑞公司化合物库的访问权限。这些访问具有一些共性，包括很好的保密原则、优先否决权以及对潜在专有数据库的访问。重要的是，医药公司为了寻找潜在的具有商业价值的小分子化合物，也采取了相似的方法，而并不仅仅局限于那些罕见的或者被忽视的疾病。
虽然公司以前可能拒绝分享那些有利于竞争对手的信息，而目前的竞争已经转移到了药物研发的下游，从而促进了公司间前所未有的合作。为了促进对神经退行性疾病尤其是老年痴呆症和帕金森病更好的治疗，相关组织制定了常见的临床数据标准，并建立了多家公司临床试验对照组信息的数据库。
为化合物库及其筛选建立公共基础数据库有可能使我们访问到很多专有数据库。美国国立卫生研究院分子库探针生产中心网络便是这样一个公共数据库。分子库里小分子化合物的结构以及筛选信息已经在PubChem数据库中公开。资源共享能够帮助我们克服科学难题，从而有助于降低药物研发的风险。
风险共享
公共部门与私立部门之间分担研发的风险，能够简化药物从临床前到临床试验的转变。公共部门的支持加大了对罕见病治疗的研究。例如，美国罕见和被忽视疾病疗法项目（Therapeutics for Rare and Neglected Diseases programme）利用美国国立卫生研究院的内部资源来发现一些先导化合物，以满足FDA关于新药临床研究申请的要求。相反，弥补干预疗法开发鸿沟项目（Bridging Interventional Development Gaps programme）允许那些正在研发的新药能够争取到政府所提供的更好服务，从而促进满足药品生产质量管理规范（good manufacturing practice，GMP）药品的生产、动物毒理学以及药代动力学分析方法的发展。这种服务可能会提高抗生素药物临床前研发的成功率。美国国立卫生研究院还成立了国家转化科学推进中心，填补这一领域空白。
疾病特异性以及患者驱动的基金会在发展合作研究方面也发挥了重要作用。在美国，囊性纤维化基金会的治疗网络已与18个国家研究中心相连接。他们已经进行了40多个临床试验（包括一些抗生素），涉及的患者有4700例（超过美国患此病总人数的六分之一）。他们还改进了临床试验方案和终点标准，并推动了对囊性纤维化治疗新方法的研究。
公共资金可以提供一个创新的平台。印度科学与工业研究理事会为开源药物开发计划（Open Source Drug Discovery project）提供政府资助。在这个项目中，成百上千名高校科学家以及学生志愿者在网上开展合作，对结核分枝杆菌的基因组进行重新注释。志愿者们在短短四个月内就完成了许多人需要多年努力才能完成的工作。与亚洲和美洲网络一起，非洲的区域创新平台如“药物和诊断创新（African Network for Drugs and Diagnostics Innovation，ANDI）”也应运而生，这也打开了南-南合作的大门。
政府和慈善基金会为抗生素研究提供的支持吸引了越来越多的参与者。美国国防部已经对葛兰素史克公司的抗生素耐药性中心及Trius治疗公司进行了奖励，以表彰其在药物发现和治疗中所发挥的出色表现。美国健康和人类服务部（Health and Human Services，HHS）生物医学高级研究发展局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）已经支持Achaogen公司开发一种广谱抗生素用来治疗瘟疫、兔热病感染以及一些耐药性病原体。在英国，威康信托基金会已经对抗生素项目进行投资，从而为那些拥有潜在新化合物的小企业以及那些贴近市场的非创新型治疗技术的转化研究提供资金支持。为了在公共以及私营部门之间寻求更大的合作，欧盟委员会创新药物计划正在考虑将抗生素的耐药性作为2012年讨论的主题。然而，要确保这些公共和慈善投资享有公平的回报就需要社会共享成果。
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回报共享
在1990年和1994年之间批准的每种抗生素平均为制药公司带来24亿美元的经济价值，产品周期为20年。这远远低于心脑血管药物的42亿美元以及中枢神经系统药物的37亿美元。2009年，中枢神经系统药物在全球销售总额是抗菌药物的两倍，而心血管药物则是8其三倍。在过去的五年中，抗生素的年增长率只有4%，而抗病毒药物和疫苗则超过了16%。很显然，抗生素对公司的商业吸引力不及其他许多药物。但任何将抗生素带向市场的财政激励政策必须确保它们的使用是安全的、合理的，并且是患者能负担得起的。
很多依赖于市场垄断的奖励政策将财务回报与销售挂钩，而不去考虑抗生素使用是否合理以及患者是否能够承受。为了减少这些缺点，一些人建议扩大有效抗生素专利的范围。不幸的是，美国的立法举措如抗生素开发激励法案（Generating Antibiotic Incentives Now，GAIN），主要使用数据专属权，希望以此增加对新抗生素的垄断保护，从而增加公司的收入。然而，至少在欧洲，业内人士越来越倾向于承认奖励政策需要与产品销售相分离。因此，从调节公共资金的分配到专利的收购等方面都出现了一些提案，这样生产商可以被授权生产合适数量的抗生素，从而指导合理使用。对于抗生素来说，必须通过最优产量、控制分配以及合理使用才能解决目前抗生素过度使用与缺乏之间的不平衡。
如果公共资金投资于研究和开发，那么坚持回报分享才是公平的。抗生素产品开发的伙伴关系或许可确保更公平的公共投资回报和更实惠的价格，这在固定剂量抗疟疾联合药物中已经得到了实现。
结论
抗生素药物开发将会涉及到公共与私营部门之间复杂的合作关系，解决研发过程中碰到的科学以及财务瓶颈。资源共享、风险共享以及回报共享各有一套方针政策，从而找到可能的解决方案。对于刚刚开始研究的机构来说，资源共享应扩大探索性研究的范围；风险分享应当加强公共部门的科学和基础设施建设；回报共享应该使得资金回报脱离产品销售并且保证分担风险的公共投资能够得到公平的回报。重要的是，这三种共享模式不应该被孤立开来，它们应该共同组成一个有机整体。例如，为了加快抗生素创新药物的研发，美国国立卫生院国家转化科学推进中心、欧盟创新药物委员会以及其他出资人可能会建立一个合作平台，共同分享资源以及风险。公共部门可能以降低私营部门的投资资本，同时确保对公众的公平回报方式对创新抗生素进行投资。然而找到能够整合资源共享、风险共享以及回报共享的合适战略依然充满挑战。
（作者：贺利军、李秋实）
文章来源：《British Medical Journal》2012;344:22-24