人体恶性肿瘤是由不同病理表现及生物学行为的细胞亚群构成的。临床上即使同一病理类型的卵巢肿瘤，由于肿瘤细胞异质性，对化疗药物反应性和临床预后也存在明显差异。即使遗传背景完全相同的肿瘤细胞系，也存在不同转移潜能的异质性克隆。因此，正确理解肿瘤异质性与肿瘤进化论之间的关系，对我们制定更佳的恶性肿瘤治疗策略，研发抗肿瘤药物以及寻找抗肿瘤疗效预测的分子标志具有指导意义。

    2012年3月，《Science Translational Medicine》刊登了伦敦癌症研究院Charles Swanton教授有关肿瘤异质性的专家观点，题为“Intratumor Heterogeneity: Seeing the Wood for the Trees”，文章从癌症进化论的角度对肿瘤异质性的产生和对临床结果的影响进行了阐述。

    过去的十余年间，基因检测技术的应用为肿瘤研究提供了有力工具。但是，这些基因/分子检测并没有真正转化为临床的应用，即作为肿瘤诊断和疗效预测的生物学标志物。截至目前，仅有很少的基因标签或分子标志物得到临床应用。通常，肿瘤细胞存在多种不同的遗传和表观遗传畸变（收敛表型），这是肿瘤细胞对靶向治疗产生抵抗的主要原因。以乳腺癌为例，能够进行疗效预测的肿瘤分子标志物有雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）。但是，即便是比较肯定的基因标签或分子标志物，其临床应用也并非人们想象的那样简单——通过检测一种或多种肿瘤分子标志物，就能确定患者是否适合使用某一特定的化疗药物或靶向药物。

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恶性肿瘤起源于单克隆体细胞，最终分化为“异质性”克隆

    20世纪90年代，主流观点认为癌症的起因是单个细胞的突变(常由烟草或射线暴露所致)，随着时间推移，这个细胞分裂数百次而发展成一个具有相同恶性的细胞“克隆群”，能够阻止人体免疫和癌症监视系统，最终形成肿瘤。如果任其发展，这一单克隆肿瘤会逐渐扩散到全身，达到手术无法治愈的程度。

    肿瘤进展的多步模型暗示我们，癌症本质上是一种单克隆的坏东西，可通过及时的外科治疗加以清除，或采用化疗将其击退。但这种便于医学生理解的过于简单化的模型，近年来已受到质疑。针对肿瘤组织的遗传学研究显示，肿瘤比我们原先认为的更有活力、更具有异质性。

    由于肿瘤的基因异质性，肿瘤细胞的增生、凋亡、细胞内或细胞间信号传导、细胞黏附、血管生成、转移行为等生物学功能也可能存在异质性。其中转移是决定肿瘤的侵袭性及临床预后的重要过程，转移异质性是功能异质性的主要表现之一。原发肿瘤及其转移灶在基因表达、功能及组成上存在差异，且两者的免疫及营养环境也存在差异，如在淋巴结、肝脏、骨髓内的生长环境的差异。因此，不能认为转移灶是其原发肿瘤的简单克隆。

    事实上，随着肿瘤的生长，肿瘤微环境会对肿瘤细胞产生“选择压力”，后者则推动肿瘤的“进化”——侵袭、转移、对化疗药物和靶向治疗药物抵抗等。

什么是肿瘤异质性

    异质性是指性质上的多样性或缺乏一致性的不同成分的组合，是生物在自然界的特征之一，也是生物多样性和自然界存在的重要保证，是达尔文进化论及物种多样性的基础。

    肿瘤的异质性主要指同一肿瘤内部由于肿瘤细胞系不同而造成的肿瘤细胞的差异，主要表现在组织学、抗原性、免疫性、激素受体、代谢性、生长速度和对化学药物敏感性、浸润和转移等差异。肿瘤恶性转化时涉及始发突变、潜伏、促癌和演进多步骤和多基因突变，而多次突变则成为肿瘤细胞异质性基础。在肿瘤组织中可能存在一小部分具有干细胞性质的细胞群体，它们具有自我更新能力和多向分化潜能，产生具有异质性的分化细胞。因此，肿瘤干细胞也是肿瘤异质性基础。

    2012年3月，《新英格兰医学杂志》刊载的一篇有关肿瘤进化的研究论文证实，人肾肿瘤存在高度的遗传异质性，单次活组织检查(biopsy)将只能深入了解肿瘤内一个位点的突变，而有些突变可能潜藏在肿瘤其他位点，但是这些突变导致肿瘤对不同治疗方法产生不同反应或预后结果，这或许能够解释为何抗肿瘤疗法通常起初有效但过一段时间后就失去疗效。研究人员对肾癌原始肿瘤灶及其转移部位组织进行了外显子测序、染色体畸变分析和染色体整倍体分型。系统重建显示，分枝进化式生长的肿瘤中约63%～69%的体细胞突变不是存在于所有的肿瘤区域。他们观察到mTOR激酶的自抑制域的突变呈现出异质性特征，这种突变与S6和4EBP体内磷酸化以及mTOR激酶活性的体外激活有关。多个抑癌基因的瘤内异质性表现为其功能的失去；在同一肿瘤灶的不同区域组织中SETD2、PTEN和KDM5C等基因表现出不同的突变类型，揭示了肿瘤会聚式表型发展趋势。在同一肿瘤灶的同一位点会同时检测到指示预后良好和预后不良的基因突变信号。对来自4位患者的30例肿瘤组织样本进行等位组成和染色体整倍数分析，结果显示有26例样本表现出异质性特征，这暗示肿瘤异质性具有相当的广泛性，4例肿瘤患者表现出等位基因失衡，其中2例表现出染色体倍数异常。

    肿瘤的异质性特征会使人低估由单肿瘤样本活检得出的基因组学信息，也是肿瘤的个体化治疗和生物标志物研究所面临的主要难题。肿瘤异质性及其所导致的蛋白功能的多样性会增强肿瘤的适应能力，并通过达尔文选择作用导致治疗失败。

肿瘤异质性产生的基本要素

    可遗传的突变是肿瘤进化过程所必需的。突变在肿瘤的进展中发挥着重要作用。肿瘤异质性的研究表明肿瘤细胞中存在广泛的基因及表观遗传学变异，而变异的程度可以预测肿瘤的进展。基因不稳定性所导致的基因异质性是肿瘤的特性之一，并可以作为肿瘤的标志.

    有研究证实，结肠癌细胞中至少发生了1100个基因突变(包括非编码区)。尽管大部分基因改变对细胞种群而言是无影响的，但是其中部分突变可以对细胞的生物学功能造成重要影响：如可以增加细胞克隆的生存优势，改变生物学特性；可以导致细胞生存能力下降，甚至死亡。突变的细胞之所以能够承受一定程度的有害突变，仍然保持生存、分裂的能力，可能与发生突变基因的功能有关：基因组中大部分可能参与多细胞个体的构造和维持，其变异对肿瘤细胞生存和增殖能力没有太大影响。

    肿瘤微环境改变所造成的自然选择是肿瘤异质性产生的另一重要原因。在自然选择的“筛选”作用下，一些具有与环境变化相适应的可遗传性变异基因的肿瘤异质细胞，获得了更大的生存空间和竞争优势。

    放疗、化疗以及靶向治疗等人工选择也促进了肿瘤异质性的产生，其结果就是导致抗肿瘤治疗的失败，这也是人们不愿意看到的。例如，肺癌细胞的EGFR点突变导致其对anilinoquinazoline（EGFR抑制因子）的耐药性；BCR-ABL某个氨基酸改变导致了慢性骨髓白细胞对imatinib耐药；胸腺嘧啶合酶基因的扩增可以导致结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶耐药。但是，基因突变在人工选择之前已经存在还是由其诱导后发生这一问题尚存争议。研究表明在采用Glivec治疗之前, 慢性粒细胞性白血病患者体内就已经存在Glivec耐药表型的细胞。（作者：刘荣军、贺利军）

参考文献：《Science Translational Medicine》

2012;4:217ps10