患常染色体显性多囊肾病（autosomal-dominant polycystic kidney disease，ADPKD）时，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路是异常激活的。mTOR抑制剂，如雷帕霉素，可改善多囊肾啮齿动物模型的肾脏功能，但在人类的临床试验结果却令人失望，这可能是由于临床耐受剂量的雷帕霉素到达靶组织的浓度过低而造成效果不佳。

    为了克服这一障碍，美国加州大学圣塔芭芭拉分校的Jonathan Shillingford等合成了叶酸偶联形式的雷帕霉素（folate-conjugated form of rapamycin，FC-rapa），它通过一个分子的叶酸和一个亲水性五肽的γ-谷氨酰胺残基相连接，并通过一个可以自身切除的二硫键偶联于雷帕霉素，从而形成一个整体分子。

    早期研究发现，在ADPKD和小鼠模型中肾囊肿内皮细胞的叶酸受体高度表达，所以FC-rapa设计的目的是首先通过叶酸受体介导的内吞作用进入细胞，然后在细胞内裂解为雷帕霉素活性产物。在体外试验中，FC-rapa抑制mTOR的活性与雷帕霉素呈剂量相关性，而且依赖于细胞表面叶酸受体的高表达。在PKD小鼠模型中，叶酸偶联雷帕霉素抑制了靶组织的mTOR，极大缓解了肾囊肿的增殖和生长，并保护了肾功能。为了证明雷帕霉素在较低水平也可以抑制mTOR的活性，研究人员将低于常用剂量1/10的FC-rapa（0.3μg/kg）给予PKD大鼠。结果显示，尽管效果低于常用剂量，FC-rapa同样可以抑制肾脏mTOR信号传导。研究发现，FC-rapa可以选择性地抑制肾脏mTOR信号传导，而对其他脏器无此作用。

    研究人员认为，鉴于肾脏组织叶酸受体的高表达，此项技术除了可以偶联雷帕霉素以外，还可以将叶酸与其他肾脏病药物进行偶联，从而为许多与雷帕霉素面临同样问题的药物找到解决手段。（作者：李秋实）

参考文献：《Journal of the American Society of Nephrology》2012;23:1674-1681