吸烟是全世界范围内最主要的引起癌症的生活习惯，烟草燃烧物释放出多于60种可能引发DNA突变的化学物质。目前吸烟可造成肺癌已经成为共识，其中小细胞肺癌是与吸烟明确相关的一种。肺癌患者中15%是小细胞肺癌，而小细胞肺癌97%与吸烟有关。通常小细胞肺癌的特点是在很早期就开始扩散，癌细胞增长较快，恶性度高，对化疗敏感，但容易复发，预后极差。以前的癌症基因研究多是对散在的基因进行研究，无法获得全貌。自从高通量基因测序技术产生后才使得这种全基因组的研究成为可能。有鉴于此，由英国Wellcome Trust Sanger研究所的科学家带领，美国加州大学、德州大学西南分校医学中心的科学家参与的项目进行了小细胞肺癌基因相关性研究。

    这是继华盛顿大学医学院的科学家首次发布白血病癌症基因组的文章后，已发布的第4个癌症基因组研究性文章，同时发表的还有皮肤癌的疾病基因组。Sanger研究院的遗传学家Peter Campbell（文章的通讯作者）表示，肺癌患者的基因组有22910个明显突变。这些突变并不均匀地分散在基因组上，而是集中出现在基因编码区域外围。Peter Campbell及其团队应用高通量测序技术对小细胞肺癌细胞系NCI-H209基因组进行测序分析，从大量的数据中找出最易受到破坏的基因，并研究DNA修复的各类机制。研究者选择NCI-H209细胞株进行研究，NCI-H209是从一个男性小细胞肺癌患者骨髓转移灶中获得的，是较为理想的研究对象。

    Campbell介绍道，癌症的发病受内外因多种条件影响，包括致癌因素、细胞微环境、基因稳定性与DNA的修复。大规模平行测序技术能够对全基因组范围内的基因进行无偏估计，这样人们可以从每种发生问题的过程中找到线索。在小细胞肺癌这样较为简单的基因组中也可以发现基因突变的几种模式，反映出致癌因素以混合的方式对DNA产生影响。致癌因素大多通过三种途径对DNA产生作用：嘌呤碱基的替代、DNA修复过程的抑制、碱基对间的错配。在NCI-H209中，G>T的错配最为普遍，而且这种突变出现在CpG处的几率最大，尤其是在CpG岛的外部。这说明至少在体外致癌物质更易与甲基—CPG二核苷酸结合。

    Campbell认为这些发现有助回答癌症研究方面的问题，1.致癌因素是否直接引发基因癌变；2.癌变后的细胞是否具有抵制DNA修复的功能。研究小组发现，大部分的突变都是基因组上单个核苷酸对的变异，因此，可通过追踪这些变异来测定致癌因素对癌症发生的影响程度大小。如在小细胞肺癌的研究方面，研究者可以追踪吸烟对癌症发生的影响。全世界范围内肺癌是首要的肿瘤致死因素，肺癌患病人数以每年新发100万的速度上升。

    此外研究小组还发现了一个与肺癌相关的基因，CHD7，该基因具有3～8处突变。在另外两个小细胞肺癌细胞系中发现PVT1-CDH7融合基因，提示在疾病中CDH7基因重复发生重新排列。

    一般来说，肺癌将在吸烟者烟龄50“包-年”（pack-years of smoking）后诱发，这里“包-年”的意义是每73000支烟即一年每天一包烟这样的量。如果正常细胞暴露于烟草烟雾的混合物中最终将会癌变，平均每15支烟即可造成一种可能致癌的突变。如果这种情况发生在细胞群中，如支气管，所有的细胞均会产生这种突变，因此有可能一支烟造成的影响都是可观的。（编译：李秋实）

参考文献：《Nature》2010; 463: 184-191