目前，有关沙利度胺治疗多种实体肿瘤和风湿病的临床研究方兴未艾，沙利度胺再次成为了一个研究热点，并续写了其神奇的故事。

    沙利度胺（以往被称为“反应停”）是一种合成的谷氨酸衍生物，20世纪50年代初开发此药物主要是用于治疗癫痫，但由于缺乏有效性，随后被作为一种睡眠辅助用药，同时在怀孕期间广泛用于孕妇止吐。20世纪60年代初，因出现大量的沙利度胺导致的婴儿畸形报道（如：短肢畸形、长骨缺损、耳廓缺失、唇裂、心脏和胃肠道畸形等），从而被很多国家禁止使用，并撤出医药市场。然而，20世纪70年代起，随着沙利度胺对麻风、风湿病和多种类型恶性肿瘤的研究进展陆续出现，1998年美国FDA批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑，2006年5月批准用于治疗多发性骨髓瘤。目前，有关沙利度胺治疗多种实体肿瘤和风湿病的临床研究方兴未艾，沙利度胺再次成为了一个研究热点，并续写了其神奇的故事。

一、反应停事件

    1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂（瑞士诺华公司的前身之一）首次合成了一种名为“反应停”的药物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。同时期，联邦德国的一家名为“Chemie Gruenenthal”的制药公司对反应停很感兴趣。他们分别尝试将反应停用做可治疗癫痫的抗惊厥药物和抗过敏药物，但研究结果令人失望。然而，研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕早期的妊娠呕吐疗效极佳，且作用迅速、无宿醉及共济失调和影响呼吸的不良反应。动物（老鼠、兔子和狗）实验研究也没有发现反应停有明显的副作用。1957年10月1日Chemie Gruenenthal公司的反应停正式上市，并随后在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲等多个国家上市，很多医生大量处方反应停给孕妇以治疗妊娠呕吐。据统计，仅在1959年的联邦德国就有近100万人服用过反应停，甚至在联邦德国的部分州内患者不需要医生处方就能购买到反应停。

    1960年，欧洲医生们开始发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升，畸形的婴儿主要表现为四肢畸形、腭裂、盲聋或者内脏畸形。1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的Macbride 发现3例海豹样肢体畸形的患儿与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关，随后Macbride将自己的发现和怀疑以信件的形式发表在权威医学杂志《Lancet》。同年，联邦德国汉堡大学从事遗传病研究的Lenz博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向Chemie Gruenenthal公司提出警告，表示反应停可能具有致畸胎性。在随后的10天内，Chemie Gruenenthal公司、政府卫生部门以及医学专家对这一问题进行了激烈的讨论。然而为时已晚，人们此后陆续发现了1万～1.2万例与反应停有关的婴儿畸形病例，其中近4000名患儿在一岁内夭折。因严重的致畸作用，反应停在1961年11月底撤出联邦德国市场，随后陆续从爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本的市场中撤出。

    反应停事件暴露出当时的药品申报过程中的一个严重的缺陷问题，即没有明确规定药物上市前需要做哪些研究，反应停只做了300人的上市前临床试验就被批准上市。值得庆幸的是，在美国，因为评审人员发现在动物试验中反应停表现出一定的致畸性（猴子在怀孕的第23～31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷），FDA的评审专家要求生产企业提供进一步研究的数据，从而审批暂缓，最终没有同意将反应停引入美国市场。

    1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家Chemie Gruenenthal公司的案件。Chemie Gruenenthal公司的7名工作人员因为在将反应停推向市场前没有进行充分的临床实验以及在事件发生后试图向公众隐瞒相关信息而受到指控。

二、反应停致畸性的分子机制

    2010年3月《Science》杂志发表了一篇东京工业大学综合研究所的Takumi Ito等对沙利度胺（反应停）的致畸分子机制的研究论文（Science 2010;327:1345-1350）。

    研究人员发现与沙利度胺结合的蛋白是cereblon（CRBN，127-KD）。在体内CRBN与破坏DNA结合蛋白(damaged DNA binding protein，DDB1，55-KD)以及Cul4A结合，形成E3泛素连接酶复合体。该复合体对四肢的发育有着重要的作用，在斑马鱼和鸡体内，该复合体与纤维母细胞生长因子Fgt8的表达有关。利用一系列点突变，研究者发现8.5nm的沙利度胺能与CRBN相结合，从而抑制E3泛素连接酶复合体的功能。在模式生物斑马鱼体内也存在CRBN的同源基因zCrbn，沙利度胺对CRBN（zCrbn）的抑制导致了斑马鱼鳍（四肢）的缺失或短小。应用各种删除突变，研究者确定了与沙利度胺结合的氨基酸的序列。

    为了证明CRBN参与的泛素连接酶E3复合体是否是沙利度胺致畸的分子原因，研究者进一步敲除Cullin 4 基因与斑马鱼zCrbn基因。结果发现，两组动物均出现了胎儿畸形。为了排除偶然因素，研究者将沙利度胺与CRBN突变的细胞共同孵育，发现沙利度胺不与CRBN突变体结合。

    该研究的结论认为，CRBN组成的E3复合体是沙利度胺致畸的主要分子机制。阻止CRBN与沙利度胺的结合后，实验动物胚胎发育正常，研究者据此提出，有可能设计出可避免这种效应的沙利度胺的衍生物。

注：CRBN一开始发现时被认为是常染色体隐性轻度精神发育迟滞的候选基因，此蛋白在进化中高度保守。最近的研究证明了CRBN与DDB1蛋白相互作用，但二者相互作用的含义还不明确。二者一般共存于细胞核中，但有时也存在于细胞质中。DDB1是泛素E3复合体的成员之一，该复合体成员包括Cullin 4 (Cul4A 或Cul4B)，cullins 1 受体(Roc1)和基底受体。研究发现CRBN与Roc1或Cul4存在相互作用，并且由CRBN、DDB1、Cul4A形成的复合物的确有E3酶的活性。这说明CRBN与DDB1的结合是有功能含义的。

三、反应停的起死回生

    1965年，一位以色列皮肤科医生Jacob Sheskin发表了第一篇有关反应停能有效治疗麻风结节性红斑的论文。该医生在尝试将反应停当作安眠药来治疗6例患有伴有长期失眠的麻风性皮肤结节红斑患者（一种生长于麻风病患者皮肤，可引起剧烈疼痛的结节，是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应）时，意外地发现反应停可以有效减少发热、盗汗，改善麻风结节性红斑患者的皮损。虽然在此之前，医学界已找到了可以有效杀灭麻风杆菌的药物，但一直没有寻找到能够显著缓解麻风患者的过度免疫反应的治疗药物。这位以色列医生将自己的研究发现公布的同时，提醒医学界人士，除了应该对反应停的副作用保持高度警惕，也应该考虑反应停可能对其他由异常免疫反应引起的疾病具有一定的治疗效果。近几十年来，人们对反应停的认识逐渐开始发生了转变，世界各地的科学家们一直没有放弃对反应停的临床研究。

    科学家们一直推测反应停是通过调节机体的免疫反应而发挥治疗作用的，但其具体的作用机理一直不为人所知。1991年美国洛克菲勒大学的科学家们在研究中发现过度免疫反应的麻风病患者的血液中一种炎症因子-肿瘤坏死因子（TNF-α）的含量很高。于是，科学家们推测反应停对麻风结节性红斑患者的良好疗效可能与TNF-α有关，并在1992年的一项研究最终证实反应停确实能够减低TNF-α，从而调节机体的免疫反应。

    1995年，美国的两家制药公司在联合研究反应停治疗多型性成胶质细胞瘤的研究中发现，反应停具有抗血管生成的作用，而丰富的血液供应是肿瘤细胞在体内存活的必备条件。因此，科学家们又推测反应停对某些肿瘤也有治疗作用可能就是缘于其抗血管生成作用。目前已证实反应停（沙利度胺）具有免疫调节、抗炎和抗血管生成作用，其主要作用机制包括：① 调节细胞因子分泌；② 抗血管生成；③ 抗肿瘤；④ 调节淋巴细胞增殖、活化；⑤ 抑制核因子NF-B的激活等。

    1998年美国FDA批准Celgene公司生产的沙利度胺胶囊（Thalomid）用于治疗麻风性结节性红斑（ENL）。2006年5月，美国FDA又批准Celgene公司生产的沙利度胺胶囊用于治疗多发性骨髓瘤(MM)。国内只有常州制药厂有限公司生产沙利度胺原料药和片剂，适应症为皮肤病治疗，用于控制瘤型麻风反应症。

    目前，沙利度胺在国内外广泛应用于麻风病结节性红斑、Behcet 病的口腔溃疡、HIV 相关性消瘦和口腔溃疡、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、多发性骨髓瘤和其他类型的肿瘤的治疗。

四、S.T.E.P.S系统

    1998年7月，美国FDA批准沙利度胺上市用于治疗麻风结节性红斑的皮肤表现。为了确保不发生胎儿暴露于这一具致畸性的药物，厂家制订了一个控制处方、配药及药物使用的全面的计划——即沙利度胺处方安全教育系统（System for Thalidomide Education and Prescribing Safety，S.T.E.P.S）。

    在美国，沙利度胺一直被限制使用，FDA要求在所有沙利度胺药品标签上注明患者教育和安全处方要求，即 “所有处方医生、药师和已登记患者，在处方服用Thalomid时必须严格遵循在S.T.E.P.S系统中列出的所有项目”，以防止沙利度胺致畸的严重不良后果。

    该系统的建立部分基于从其他药物获得的经验——特别是异维A酸和氯氮平——它们均具有重要的临床作用但是却有潜在的严重不良反应。为了使药物相关的致畸性的发生率降到最低，S.T.E.P.S系统通过三个方面开展：（1）控制进药途径；（2）教育处方医生、药剂师及患者；（3）监测此计划的依从性。处方沙利度胺的临床医生必须在S.T.E.P.S登记并同意按照S.T.E.P.S规定处方沙利度胺。药店也必须登记并同意按规定甄别患者。最后，患者接受直观的教育，包括一盘录像带、书面材料，以及有关沙利度胺治疗的获益及风险的口头辅导，另外还有在治疗期内不能怀孕的重要性及避孕的方式（包括紧急避孕）。有生育能力的女性必须接受在治疗开始前及治疗期内定期进行妊娠检测。所有患者必须同意完成对他们避孕、检测、药物治疗的依从性的调查。生产厂家监测调查结果数据并决定是否修订S.T.E.P.S系统以保证其有效性。除了尽量减少沙利度胺对胎儿可能的风险，S.T.E.P.S系统可能还为那些有较大风险的药物提出了一个强制性获益的模型。

S.T.E.P.S系统的元素

1. 登记卡。处方医生填写完后交由配药者。

2. 处方医生操作说明。描述S.T.E.P.S计划如何应用。

3. 患者治疗安排表格。此表格可以向另外的卫生保健机构提供以进行避孕咨询及妊娠测试。

4. 服用沙利度胺的男性及女性的重要信息。这个手册提供了沙利度胺的生殖危害（内附严重出生缺陷的婴儿的图片）、其他不良反应、需要其他的适当的治疗。手册的封面是警告“孕期服用沙利度胺可能引起严重的出生缺陷或死胎。孕妇及准备怀孕的女性禁用”。手册为英文及其他14种语言。

5. 避孕措施的选择。这本患者计划生育教育手册介绍了包括禁欲在内多种避孕方法的有效性及优缺点。手册为英语或西班牙语。

6. 紧急避孕。这也是一本计划生育教育手册，介绍了紧急避孕的药物等。为英语或西班牙语。

五、结束语和展望

    反应停（沙利度胺）作为一个曾经给人类带来空前灾难的药物，被很多的医学人士所深刻铭记。然而，时过境迁，随着科学的不断进步，现在我们应该重新评价这个药品。任何药物往往都有两面性，既有治病救人的疗效，也有一些令人意想不到的副作用。在临床医生的严格指导下，国内外众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的有效治疗。检验一个药物的真正价值，可能不仅需要临床试验，还需要更多的时间。

（作者：王敏骏）