靶向纳米粒子释放体系是一种有发展潜力的，对癌症治疗更加安全有效的制剂。它包括被动靶向和主动靶向两种方式。被动靶向作用是利用肿瘤血管系统的不规则和易漏的特点（渗透性增加和潴留作用导致的结果），使纳米粒子聚集在肿瘤组织。主动靶向则利用癌细胞表面受体的（超）表达想象，通过靶向配基与这些表面受体结合而产生靶向作用。在纳米粒子上引入配基可以促使纳米粒子通过受体介导内吞作用进入癌细胞内，然后将其上的药物释放出来，从而发挥靶向治疗作用。

    主动靶向研究已经使用了各式各样的配基，包括蛋白质（抗体和它们的分子片段）、核酸和小分子物质（维生素、多肽或者碳水化合物）。人类转铁蛋白（transferrin，Tf）也是一种靶向配基，被用作主动靶向的探针。由于快速的细胞分裂和迫切的铁需求（用于亚铁血红素合成），许多癌细胞表达出大量的转铁蛋白受体（transferrin receptors，TfRs）。转铁蛋白是一种内源性糖蛋白，它们在细胞外和TfRs结合，并触发受体介导的内吞作用。它有曾经作为癌细胞靶向试剂的历史。例如，在转移性Ewing氏肉瘤治疗中，含有小分子RNA的Tf-靶向纳米粒子显著抑制肿瘤生长，而非靶向制剂未显示出抑制肿瘤作用。

    金纳米粒子（gold nanoparticles ，AuNPs）具有清晰可辨、不易变形的核。金在体内毒性低，金纳米粒子在不同维度上进行扩展合成也很容易。使用“银增强”方法，金纳米粒子催化了金属银的选择性表面沉积作用，在光学显微镜下的组织切片中，它们的显影好像是被体积放大的实体。而且，由于金纳米粒子高电子密度的特性，在透射电子显微镜下，可以直观测到它们在细胞内的定位。组合应用这些成像方法，加上可用于测定器官水平金含量的电感耦合等离子质谱（inductively coupled plasmonic mass spectrometry，ICP-MS），使得金纳米粒子成为一种能自大而小地说明纳米粒子在器官、组织和细胞(亚细胞)水平上分布状况的万能显像平台。

    最近，加州理工学院的Chung HangChoi等用不同数量的人体转铁蛋白修饰聚乙二醇化的金纳米粒子，制造出一系列具有几乎恒定大小和电动电位的转铁蛋白-靶向性粒子。即通过形成稳定的金-硫醇共价连接，形成硫醇化聚乙二醇金纳米粒子（PEG-AuNPs）。这种修饰可以降低非特异性相互作用，使得靶向配基不能在粒子表面移动，其与细胞表面受体的结合具有高度特异性。聚乙二醇化使得纳米粒子在循环系统的滞留时间延长，有足够的时间在不同器官定位。再将转铁蛋白以共价键结合到PEG-AuNPs上，形成具有转铁蛋白靶向、聚乙二醇化的金纳米粒子（Tf-PEG-AuNPs）。他们制备的纳米粒子中，转铁蛋白的含量跨越两个数量等级。通过比较这些粒子与非靶向粒子，可以测试纳米粒子在实体肿瘤中主动靶向的作用机理，并在细胞水平上勾画出由于配基靶向性而导致的粒子分布模式。

    用带有s.c.Neuro2A神经肿瘤细胞的小鼠作为模型动物，将不同转铁蛋白含量的纳米粒子（Tf-PEG-AuNPs）注射入小鼠体内。24小时后，再定量分析纳米粒子在小鼠体内的分布，发现纳米粒子在肿瘤和其他器官都能聚集，但不依赖于转铁蛋白的含量。然而，在特定的器官内，纳米粒子的定位受到转铁蛋白含量的影响。在肿瘤组织中，靶向配体的含量对纳米粒子在癌细胞中的局部聚集有显著影响。在肝脏组织，转铁蛋白含量高的纳米粒子只有小部分聚集在肝脏细胞，而大多数聚集在肝脏的非实质细胞内。这些结果说明靶向纳米粒子可以比非靶向同系物将更多的治疗药物释放到固体肿瘤的癌细胞内。

    之前，科学家们只在器官和组织水平进行靶向纳米粒子体内分布的研究，这是第一次在分子水平上进行了该类研究。（编译：金箭飞）

参考文献：《Proceedings of the National of Sciences》2010;107:1235-1240