免疫治疗是目前疾病治疗的重要措施之一，影响免疫反应的药物可分为免疫抑制剂、免疫增强剂和免疫调节剂三大类，主要用于免疫相关性疾病的治疗。免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的具有免疫抑制作用的药物,可抑制机体异常的免疫反应,目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。研究免疫抑制剂的发展历史和规律对于理解和掌握免疫药理学的精神实质、把握学科发展的方向具有重要意义，以下拟就免疫药理学的发展历史及演变规律作一探讨。

一、免疫抑制剂的发展历史

免疫抑制剂的研究历史已接近一个世纪。20世纪初开始，人类历史上经历了两次惨绝人寰的世界大战，免疫抑制剂的发展在战争中萌芽，此后先后在肿瘤治疗领域、移植和自身免疫病的治疗领域得到了突飞猛进的发展。免疫抑制剂的发展历史可以大致分为相应的四个阶段，简述如下：

1.两次世界大战和免疫抑制剂的萌芽

科学技术革命的发展给资本主义社会的发展注入了无限的活力，资本主义的发展在上个世纪初进入了国家垄断资本主义阶段，现代物质文明的飞速发展也带来了孪生产物，社会蕴积的矛盾累积到难以靠自身解决的阶段，终于孕育了两次世界大战的爆发。经济和军事上的争霸也刺激了新技术的发展。生物与生命科学的发展终于孕育了免疫抑制剂的萌芽。早在1914年Murphy就报道了有机化合物苯可导致免疫抑制。第一次世界大战中大量的化学武器投入战场，造成了极大的人员伤亡，也许化学武器应用唯一的正面作用就是对芥子气抑制白细胞生长现象的认识。耶鲁大学医学院的两位教授，路易士•古德孟（Louis Goodman）和阿夫瑞德•吉尔孟(Alfred Gilman, Gilman)根据第一次世界大战中死于芥子气的士兵的解剖报告以及美军研究芥子气的观察和实验，发现芥子气有杀死淋巴组织的效果，由此揭开了免疫抑制治疗的序幕。两人合作编著的《古德孟和吉尔孟: 治疗的药理学基础》（《Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics》）是一部药理学领域中最权威、最杰出的教科书，被誉为“药理学圣经”，该书初版于1941年（现已出到第11版），首次系统介绍了免疫抑制剂这一类重要的药物。

2. 免疫抑制剂在肿瘤领域的首次应用

1935年古德孟和吉尔孟终于合成了一种毒性较低、但作用与芥子气相似的氮芥（nitrogen mustard）。动物实验证明其对淋巴肉瘤及白血病均有疗效，他们随后劝说一位胸外科的同事用他们的想法来开展一项临床试验。临床试验的第一个病人患有晚期非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）。四十八小时内，病人的肿瘤变软并萎缩。到第四天，病人颈部的瘤块减小到几乎难以触摸到。几天后，位于病人胳肢窝的瘤块全然消失。这在当时的癌症治疗中可是破天荒的进展。它清楚地表明，化学疗法能抑制肿瘤的生长。这无疑给晚期肿瘤患者在外科手术和放射疗法之外提供了又一个希望。由于军方毒气项目保密的要求，古德孟和吉尔孟的研究成果直到1946年才得以发表。到1948年，约有150名晚期癌症患者接收过氮芥化疗。然而由于它较明显的副作用，使其应用受到了限制。

氮芥随后成为其他免疫抑制剂发展的基础，众多的药物由此得以开发。环磷酰胺( cyclophosphamide，CTX) 是较早由氮芥演化而来并得到广泛应用的免疫抑制剂，它在体内可被肝细胞微粒体羟化，产生具有烷化作用的代谢产物而具有强而持久的免疫作用，它通过杀伤免疫细胞，影响免疫过程中的各阶段，而副作用明显低于氮芥，因而得到最广泛的应用，至今仍兴盛不衰，并成为免疫抑制治疗的金标准药物。1953 年，George Hitchings与他的助手Gertrude Elion在研究抗癌药物的过程中实现了突破，研制成了抗癌新药6-巯基嘌呤。这类药物在体内活化成相应核甘酸后，可抑制癌细胞的核酸合成，从而阻止癌细胞的生长，他们通过深入研究癌细胞核酸代谢的规律，又将6-巯基嘌呤的结构加以改变，研制成硫唑嘌呤，它具有抑制T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的作用，至今仍是免疫抑制治疗的重要一员。

3. 移植免疫的研究促进了免疫抑制剂的进一步发展

人类在与疾病的抗争中很早就产生用健康的异体脏器替代已丧失功能脏器的想法，早在公元前，中国和古欧洲就有人开始幻想将器官移植用于治疗疾病。中国的《列子》一书中记载了公元前300年神医扁鹊为两个心脏有疾病的人施行互换心脏术的故事。自20世纪开始，陆续有器官移植的尝试性实验出现：如1902年，奥地利维也纳医学院的 Ullmann医生首次成功地将狗的一个肾脏移植到病人的颈部，狗肾顺利地排出少许尿液。1906年，Jaboulay将猪的肾脏移植到尿毒症病人手臂上，肾脏成功地产生了尿液，但在一个小时后丧失了功能。在这个阶段，由于不知道移植后排斥反应的存在，移植脏器都没有能够长期存活。

免疫药理学的发展最终使移植脏器的存活成为现实。1959年，Murray医生为一对双胞胎施行了肾移植，这一次，患者接受了全身照射作为免疫抑制，移植肾获得了长期存活。1962年，Murray医生首次成功地施行了尸体肾移植，同时改用硫唑嘌呤作为免疫抑制剂，移植肾的存活时间有了突破性的进展。在20世纪60年代，硫唑嘌呤和激素开始被常规地应用于预防移植后的排斥反应。标志着现代器官移植进入了全新的实际操作阶段，人类向往已久的器官移植终于实现了。Murray医生因此而获得1990年的诺贝尔生理学或医学奖。

然而科学家们的探索步伐并未因此而停止,他们不断创新,不断发现，免疫抑制剂家族的成员进一步扩大,人类征服疾病的能力也在不断增强。1972年, 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 得到应用,它为抗叶酸类抗代谢药物,对细胞免疫及体液免疫均具有免疫抑制作用。1978年，瑞士诺华公司的前身“瑞士山德士公司”的科研人员在一种真菌代谢产物中发现了一种具有强烈的免疫抑制作用的物质，可以有效治疗移植后的排斥反应——它就是环孢素（ciclosporin A，CsA）。它为细胞因子合成抑制剂,抑制T 细胞的细胞因子基因转录,阻断T 细胞产生IL-2 ,干扰T 细胞活化。它在G0/ G1 期交界处阻断T细胞激活,主要特异性的作用于T 细胞或经T 细胞受体复合物启动的T 细胞依赖性功能,属于T 细胞早期激活的抑制剂 。自20 世纪80 年代起,CsA 被陆续推广应用到各种器官和组织的移植，它的应用使移植成功率大大提高，开辟了器官移植的新时代，直至今日CsA 仍位居各种临床移植抑制用药之首，对世界器官移植的发展具有不可磨灭的贡献，器官移植从此进入了全新的环孢素时代。在进行了许许多多的探索和尝试，也经历了无数的挫折和失败之后，终于，在今天，移植成为生活给予人类的一份珍贵礼物。

FK506是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，其药物强度是环胞霉素A的10倍～100倍，可预防多种移植排斥, 尤适用于肝脏移植。其急、慢性排斥反应率低,感染率低,激素用量较少,可逆转急性排斥反应,不良反应较CsA 少,故有望取代CsA 成为器官移植术后首选的免疫抑制剂。1984年，日本藤泽公司在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵纯化分离出tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。目前，普乐可复已广泛地应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。该品种在全国畅销药品排名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。

雷帕霉素（rapamycin，RAPA）是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土壤样品中分离的吸水链霉菌所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药，是一种用于器官移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素结构与他克莫司相似，但作用机制不同。1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应，发现对外周血单核细胞的有效抗增殖作用比环孢素强50倍～500倍，肾毒性比环孢素和他克罗司都低。1999年应用于临床。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好、低毒、无肾毒性的新型免疫抑制剂。依维莫司（SDZ RAD）是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一个羟乙基链，能增强该分子的极性，从而提高了口服生物利用度。

霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物，是美国Syntex公司的Nelson合成的。此药中的活性成分为霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)，霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。

咪唑立宾是日本旭化成从土壤霉菌的培养滤液中获得的咪唑类抗生素。作为免疫抑制剂，1991年12月起在日本临床肾移植中应用。日本许多临床移植中心已将咪唑立宾作为肾移植后的常规免疫抑制药物。我国近年也将其作为肾移植抗排斥药用于临床。咪唑立宾与同类药物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状，偶见功能抑制和急性肾功能衰竭。

4. 自身免疫病的研究使免疫抑制剂的发展进入了快车道

免疫学的发展使人类认识到很多疾病的发生和发展和自身免疫有着密切的关系，免疫学已经和人类健康与疾病密不可分。自身免疫性疾病也已经渗透到各个临床学科，并成为临床医学研究最活跃的领域之一。

早在上个世纪中叶，人类已经认识到疾病的原因并不只是损伤和病原物质的入侵，人类的免疫系统也可以对自身组织造成损伤。并开始应用氮芥等免疫抑制剂治疗肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫相关性疾病。肿瘤和移植免疫的成就和免疫抑制剂的发展使人类对自身免疫病的认识和治疗水平进入了一个新的时代，而这个时代开始的标志就是糖皮质激素在自身免疫性疾病中的成功应用。

1949 年，由于Edward与Philip的不懈努力，终于发现了肾上腺皮质激素并阐明了其结构和生物学效应。由于两位科学家的伟大发现，从而使糖皮质激素这一具有重要生理功能的药物得以应用于临床，给医学界带来了很大的启发和鼓舞，首例类风湿关节炎病人应用糖皮质激素后取得了“神奇般”的效果，Edward与Philip也因此获得了1950 年诺贝尔生理学或医学奖。糖皮质激素如今已是临床中最常用的免疫抑制剂，它可通过抑制巨噬细胞的吞噬功能，溶解淋巴细胞，减少针对自身抗原的自身抗体生成而抑制人体的免疫反应，在多种疾病特别是变态反应性疾病、自身免疫性疾病及器官移植中得到了广泛应用，但糖皮质激素也因其广泛的免疫抑制作用和对代谢的影响所造成的副作用而臭名昭著，使临床医生对其是又爱又恨。开发新的特异性的免疫抑制剂迫在眉睫。

细胞与分子生物学、基因工程、蛋白质组学及后蛋白质组学的发展使人类对免疫相关性疾病的认识从没有像现在这样清晰。免疫学基础理论的发展使免疫抑制剂的研究和发展进入了快车道，在临床治疗领域，再没有像免疫药物的发展那样鼓舞人心的了，免疫抑制剂的应用也使疾病发病机制的认识更加深入，人类首次看到攻克肿瘤、自身免疫病和移植免疫耐受的曙光。20 世纪80 年代以来，干预免疫细胞和免疫分子以及免疫反应特定过程的药物层出不穷，最早的生物免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(anti lymphocytic globulin，ALG) 以及抗T 细胞球蛋白( anti T cell globulin，ATG) 借助于多克隆抗体消除或抑制T 细胞，在器官移植和自身免疫病的治疗中得到了验证，并开创了生物制剂临床应用的新时代。此后一系列的针对于抗原递呈等免疫过程的特定细胞表面分子、粘附因子、受体和细胞因子的干预制剂相继问世，目前在临床应用或已进入临床评估阶段的药物已达上百种。这些药物能够特异性地作用于疾病的木一关键环节，作用强大而副作用轻微，受到临床医生的推崇。

二、免疫抑制剂演变的哲学思考

免疫抑制剂的发展和应用也无不闪烁着辩证思想的光芒。辩证法作为一种科学的思维理论，是人们正确处理认识和改造世界中各种矛盾的重要思想武器。辩证思维方法与医学研究有非常密切的关系，哲学思维与医学思维原本就是相互交叉的，哲学思维与医学思维，辩证思维方法与医学方法相互渗透，相互促进。辩证思维方法能为医学研究提供正确的思维规则和有效的工具及手段，是医学研究不可缺少的，也是医学研究能够取得成功不可缺少的中介。人类对事物的认识是一个辩证的能动的反映过程。它受历史条件、经验和知识水平、实验条件及占有资料的限制，而在一定的历史时期具有一定的历史局限性。但这只是暂时现象，因为事物的矛盾总是推动着事物的发展，在事物的不断发展变化中，矛盾又不断得到解决，事物的局限性也不断缩小。免疫抑制剂的发展已经历了几个重要发展阶段，从作用广泛的非特异性免疫抑制剂糖皮质激素和环磷酰胺到相对特异性的作用于T淋巴细胞的环孢素和FK-506，进一步发展到能作用于抗原递呈和分子间相互作用的各种生物制剂以及改变免疫细胞细胞因子环境的药物。可以说，免疫抑制剂的开发历史揭示了免疫抑制药物从低选择性高毒性到高选择性低毒性发展的过程，这正是事物发展规律的体现。免疫抑制剂的发展在新技术革命中萌芽，此后分别在肿瘤治疗、移植和自身免疫病治疗的临床实践中得到了突飞猛进的发展。自身免疫相关疾病的研究使免疫和药理学的发展进入一个崭新的时代，随着免疫药理学，免疫生物学及相关边缘学科的发展，对免疫抑制剂的研究一定会越来越深入，新型免疫抑制剂一定会不断诞生。相信不远的将来，随着肿瘤、移植耐受和自身免疫病共同机制的进一步探讨，这些影响人类的困扰将得到最终解决。也许人类将面临新的疾病困扰，但革命性的成果必将改变人类历史和社会的各个方面。人类正是在这种社会实践、科学技术革命的不断相互作用下螺旋式发展的。

技术无国界，生物技术和生命科学的发展给中国科技发展带来了契机，目前国内已有免疫生物制剂的研发团队数十个，已有十余种免疫生物制剂上市或即将上市。在过去的一百年里，由于种种原因，中国在新技术革命的发展中丧失了很多重要的机会，在免疫抑制剂发展的历史中几乎看不到中国的影子。改革开放唤醒了东方沉睡的雄狮，中国人在拼命的奔跑追赶，但跟着别人的影子奔跑永远改变不了落后的命运，我们必须认真学习当代科技革命的成果，站在科技竞争的前沿，抓住生物技术和生命科学发展的大好机会，勇于挑战，为人类的发展和中华民族的腾飞作出自己应尽的贡献。

上世纪末和本世纪初计算机和信息技术使人类获得了前所未有的发展，地球村里知识和技术的共享越来越简单，21世纪是生命科学的世纪，生物技术必将引领本世纪科技和经济的发展，必须增强历史使命感，勇于承担历史发展和民族腾飞的责任。