高血压是脑中风、心肌梗塞、心力衰竭及慢性肾脏病的重要风险因素。长期流行病学研究显示血压与严重心血管事件发生风险通常呈对数关系，50%～60%的脑中风、40%～50%的心肌梗塞的发生与血压升高有关。积极降低血压可减少患者的心脑血管事件发生风险和死亡率，尤其是收缩压超过160mmHg的患者。美国高血压预防、检测、评估与治疗联合委员会(Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)公布的第六版高血压防治指南(JNC-6)(Arch Intern Med 1997;157: 2413-2446)指出在血压和心血管事件风险中存在着一种“强力的、持续的、独立的、可以预见的和病因学的”明显联系。
有研究提示，强化降压能显著降低糖尿病合并高血压患者的心血管事件的风险及总体死亡率。因此，以往治疗高血压的传统观念认为，患者血压降得越低，患者预后越好。
然而，目前不同观点越来越受到人们关注。美国纽约市圣路克·罗斯福医院的Messerli博士表示，血压降低多少患者的收益才能最大化是一个非常复杂的问题，给已明确诊断的高血压患者设定一个血压目标值往往是任意的。在很多情况下，患者的血压越高，降压治疗的收益越明显。然而，当患者的血压越接近正常，则越难看出降低血压的收益。
一、来自随机对照试验和荟萃分析的质疑
2008年，一项名为“替米沙坦持续单用或联用雷米普利的全球终点试验” (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial，ONTARGET)的多中心、随机对照研究，比较了雷米普利(血管紧张素转换酶抑制剂类药物)和替米沙坦(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物)在治疗有血管疾病或糖尿病高发病风险的患者中单用以及联合应用的疗效(N Engl J Med 2008;358:1547-1559)。ONTARGET试验共涵盖了25588例合并动脉粥样硬化或糖尿病合并器官损害的患者。患者被随机分为三组，分别接受雷米普利、替米沙坦或两药联合应用。共有8576例患者接受10mg/d雷米普利治疗，8542名患者接受80mg/d替米沙坦治疗，8502例患者接受雷米普利+替米沙坦的联合治疗。本研究的主要复合终点为心血管疾病、心肌梗塞和中风所导致的死亡，或者因心衰引起的患者住院。
结果显示，与雷米普利组比较，替米沙坦组和联合治疗组患者的血压降低更加明显(替米沙坦组：−0.9/0.6mmHg，联合治疗组：−2.4/1.4mmHg)。然而，在平均56个月的随访期间，三组在主要复合终点方面没有任何差异。雷米普利组有1412人(16.5%)达到主要终点，替米沙坦组有1423人(16.7%)达到主要终点，联合治疗组有1386人(16.3%)达到主要终点。在药物安全性方面，与雷米普利组比较，替米沙坦组患者的咳嗽(1.1% vs 4.2%，P＜0.001)和血管性水肿(0.1% vs 0.3%，P=0.01)的发生率更低，但低血压症状(2.6% vs 1.7%，P＜0.001)的发生率更高，但二组的晕厥发生率均为0.2%。与雷米普利组比较，联合治疗组患者有更高的低血压症状(4.8% vs 1.7%，P＜0.001)、晕厥(0.3% vs 0.2%，P=0.03)和肾功能不全(13.5% vs 10.2%，P＜0.001)发生风险。
该研究结果提示，对于有血管疾病或糖尿病高发病风险的患者，替米沙坦和雷米普利的总体疗效相当，但替米沙坦组的患者血管性水肿发生率更低。两种药物的联合治疗虽然能进一步降低患者血压，起到强化降压效果，但在因心血管事件导致住院和死亡的发生率方面，不仅没有明显收益，反而会导致更多的药物不良事件。
最近发表的一篇研究论文(Cochrane Database Syst Rev. 2009;3:CD004349)引起了一场对于“血压越低越好”的辩论。该文章汇总了7篇治疗高血压的临床试验，涵盖了超过22000例受试者。该论文的第一作者Arguedas认为，很多的高血压治疗指南均推荐强化降压方案，但由于大多数数据为间接数据或来源于观察性研究，所以该论点还缺乏充分的循证医学证据支持。该论文的结论是与传统的标准降压方法比较，在高血压患者的血压降低至某个水平时(即收缩压＜140mmHg～160mmHg，舒张压＜90mmHg～100mmHg)，如果仅收缩压和舒张压分别减少约4mmHg和3mmHg，则全因死亡率和各个事件(包括心梗、中风、充血性心力衰竭、大心血管事件和终末期肾病)的发生率不会显著降低。
二、收缩压与心血管事件风险关系的质疑
目前的治疗指南均推荐所有患者的血压都应控制在140/90 mmHg以下，高风险患者人群(尤其是已有血管疾病或糖尿病史的患者)应将血压控制在130/80 mmHg以下，但是支持这个论点的循证医学证据还十分有限。英国的Sleight等对ONTARGET试验研究中有关高风险患者的血压和心血管事件的数据进行了再次分析(J Hypertens 2009;27:1360-1369)。本研究的主要观察指标为基线收缩压、基线至心血管事件发生的收缩压变化以及试验中平均收缩压。
结果显示：患者基线时的收缩压升高和随后的收缩压变化并不会或影响心肌梗塞发病的风险，而患者的基线时收缩压升高会增加其中风的发生风险，而且当基线收缩压下降，中风风险也随之减低。对数个变量校正后，在基线收缩压≤130mmHg的患者中，当收缩压进一步降低，则患者的心血管疾病的死亡率会显著增加。研究还发现患者治疗时的收缩压与所有的心血管事件发生风险(除中风外)之间呈J形曲线关系(曲线拐点在130mmHg左右)。
该研究认为，对于高风险患者人群，收缩压降低至130mmHg以下能降低患者的中风风险，但心肌梗塞的发生风险不受影响，同时因心血管疾病导致的死亡发生率可能会有所升高。
该研究数据对以往普遍认为的高风险人群血压“越低越好”的论点提出了再次质疑。作者认为，对于中风来说，“收缩压越低，风险越低”的推论可能是正确的，但该推论不适用于其他的心血管事件发生风险。作者认为不适用的原因可能有以下几点。首先，目前研究发现在收缩压下降和心肌梗塞、充血性心力衰竭和心血管死亡发生风险之间没有明显联系。其次，在治疗中的收缩压与各事件(除中风外)风险之间存在着J形曲线关系，曲线拐点在130mmHg。但根据目前的数据，在所达到的收缩压值和主要心血管事件之间还不能确定一定存在因果关系，也不能下结论认为不恰当的强化治疗一定会增加心血管事件发生和死亡的风险。第三，对于那些基线时收缩压≤130mmHg的患者，进一步降低血压可能与过高的心血管死亡风险有关。其机制可能是高风险人群的动脉往往处于隐匿狭窄，而强化降压会引起冠状动脉和肾脏的血流灌注减少。
三、舒张压与心血管事件风险关系的质疑
由于冠状动脉的血液灌注主要发生在心脏舒张期，所以如果冠心病患者的舒张压降低至某个临界水平之下，理论上患者发生冠状动脉事件的风险会显著升高。多项研究报道低舒张压可能与冠心病发病风险升高有关，且可能会引起老年人和正在接受降压治疗患者的死亡。1991年发表于《美国医学杂志》的一项研究论文显示，虽然降低血压能减少中风的发生风险，但在各类冠脉事件与舒张压之间还存在一种J形曲线关系。该论文作者Farnett认为，舒张压与靶器官病变之间存在着二种截然相反的关系(既有保护又有损害效应)，临床医生往往处于两难地步，需要在冠心病损害和预防中风及肾病之间作出选择。
为了确定低舒张压是否会引起冠心病患者的心血管事件的发生率和死亡率增加，美国纽约的Messerli博士对一项国际多中心、大样本量的抗高血压的临床研究(The International Verapamil-Trandolapril Study，INVEST)数据进行了进一步分析(Ann Intern Med 2006;144:884-893)。INVEST研究共有14个国家862个中心的22576例合并高血压的冠心病患者入组。本次研究的主要终点是全因死亡、非致死性中风和非致死性心梗。
结果发现，血压和主要终点、全因死亡和心梗之间也存在着一种J形曲线关系(曲线拐点为119/84mmHg)，尤其是舒张压。对各变量校正后，在舒张压和主要终点之间仍然存在J形曲线关系。当舒张压低于70mmHg～80mmHg，患者的全因死亡和心梗的发生风险均会显著升高，即舒张压越低，风险越大。
该研究认为在合并高血压的冠心病患者中，低舒张压会增加患者的心血管事件发生风险(除中风外)。因此，对于正在接受降压治疗的冠心病患者，应该避免过度地降低舒张压。作者分析认为造成J形曲线关系的机制可能有几种。首先，舒张压降低会引起靶器官的血流减少，降低冠脉灌注并导致心脏缺血。其次，低舒张压可能是由于脉压差的加大引起的，反映了大动脉的硬化并可以作为一种晚期血管病变的标记物。第三，低舒张压可能是一种慢性疾病的附带现象，而慢性病变会增加患者的发病及死亡风险。
其实，舒张压和心血管事件风险之间的J形曲线关系也在另外的一些研究中被发现。发表于1998年，HOT研究(Hypertension Optimal Treatment，HOT)发现曲线拐点为138.5/82.6mmHg(Lancet 1998;351:1755-62)，其结果与INVEST研究非常接近。2003年发表的美国健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)显示，即使去除了各种干扰因素(如严重的慢性病变)，在55岁及以上的患者的舒张压与心血管死亡之间仍然存在着J形曲线关系(J Hypertens 2003;21:49-56)。2005年的IDNT研究甚至显示，舒张压每下降10mmHg，患者的心梗风险会升高61%(J Am Soc Nephrol 2005;16:2170-2179)。
四、学会对强化降压的再次思考
目前，颁布高血压指南的相关机构和学会也已认识到强化降压还缺乏强有力的循证医学证据的支持，并且注意到对于某些特殊人群进行强化降压可能是有害的(JAMA 2009;302:1047-1048)。因此，他们正在考虑修订相关指南。欧洲高血压学会正在修改他们的治疗指南，并将在今年底公布。由于最新研究显示进一步降低那些处于心血管并发症或中风高风险患者人群的血压会增加其心血管损害风险，所以欧洲高血压学会正在考虑对于这部分患者人群推荐一个目标血压阈值，即收缩压约为120mmHg，舒张压70mmHg。
美国阿拉巴马州大学的Oparil(美国高血压预防、检测、评估与治疗的联合委员会的副主席)表示他们正在准备制定第8版高血压防治指南(JNC-8)。Oparil说：“最近发表的Cochrane报告对所有的高血压指南均提出了质疑，而这对于JNC-8非常重要。因为我们注意到以往的强化降压的临床推荐主要是基于专家的观点，而不是根据强有力的循证医学证据。本次报告将努力强调强化降压治疗方案已经明确的有哪些，以及哪些是未知的。”
意大利米兰比科卡大学的Mancia(欧洲高血压学会负责修订高血压指南的专家小组的主席)说：“Cohrane综述并没有在强化降压方面发表新的见解，它只是强调了强化降压缺乏强有力的循证医学证据。书写指南的人们不是疯子，强化降压有利预后还是有一些医学证据，但这些研究都不是前瞻性研究。强化降压的临床试验设计非常困难，医学伦理委员会会拒绝你的请求，因为伦理委员会认为强化降压的收益已经明确，都已写入了治疗指南。”
美国纽约的Messerli说：“他希望修改后的高血压指南有针对轻度高血压患者的内容。实际上，我们还没有任何证据证明强化降压具有任何实质性的好处。相反，降压太多可能会对冠心病患者不利。”
五、结束语
编者们一致认为，对于高血压患者来说，降低血压仍是临床获益的根本。强化降压能明显减少患者中风风险，但目前研究还无法正确回答其与心血管事件风险和死亡之间的关系。
(作者：王敏骏)