美国两家癌症研究中心——纪
念斯隆-凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center，MSKCC）和美国国家癌症研究所（National Cancer
Institute，NCI），正在进行两个大型肿瘤转化计划，系统地研究那些恢复良好的癌症患者。NCI的项目对100例癌症患者进行了一项详细的回顾
性基因组分析，这些患者曾在临床试验中被判定为治疗失败，但其实他们对治疗有着持久反应。Marie-Josée 和 Henry R.
Kravis分子肿瘤研究中心是MSKCC新建立的一个中心，目前已收到1亿美元的慈善基金以用于先前的研究。其他学术中心也正在收集特殊反应的数据。一
般来说，学术期刊的编辑对没有设置对照的病例没有什么兴趣，制药公司也没有兴趣去追逐药物试验中罕见的异常值。但是，随着新一代基因测序的能力越来越强、
成本越来越低，我们已经能够鉴别这些异常反应背后的遗传变异。这些信息可能为肿瘤生物学提供新的视角，协助新药研发，并在靶向治疗的基础上对现有药物进行
挖掘，或者是开发新药。
第一个对存在异常反应的患者的全基因测序研究是由MSKCC研究中心完成的。该小组对一名晚期膀胱癌患者进行了研究。这位患者在一项II期临床试验中对mTOR（哺乳动物雷帕霉素蛋白）抑制剂Afinitor（依维莫司）表现出持久、完全的应答。虽然这项研究未能达到无进展生存期终点，但这名患者免于癌症很多年。该患者的基因组测序结果显示，其TSC1基因上存在功能缺失的突变。有趣的是，该缺陷也在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者身上被发现，而且，这种良性脑肿瘤也用Afinitor进行治疗，发现这种对于Afinitor的异常反应，就相当于为6%～8%携带这种突变的膀胱癌患者开启了一种潜在的新疗法。
一般来说，异常反应的患者往往被视为统计的异常值。而随机临床试验设计的目的却与其相反：捕捉尽可能大的患者人群的反应。最近，研究人员对另一名转移性小细胞癌患者进行了全基因测序分析，发现该患者对CHK1抑制联合DNA破坏化学疗法表现出治愈性的应答。经分析，他们将原因归结于RAD50基因的突变（该基因编码DNA修复蛋白）。近期，另一项全外显子测序分析发现，mTORr激酶中的两个激活突变是不同的膀胱癌患者对Afinitor应答异常敏感的原因。这两个突变都未曾在人类肿瘤中被发现过。
安德森癌症中心的Vivek Subbiah表示：“难治性患者的信息对于我们来说也具有价值，我们不应该轻易将他们定义为阴性结果。”Subbiah和他的同事们最近报道，一位高度难治性霍奇金淋巴瘤患者对mTOR抑制剂西罗莫司联合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂Zolinza的治疗出现持久反应。她曾接受过九种其他类型的治疗，包括自体骨髓干细胞移植等。该联合用药使她能够接受人类白细胞抗原匹配的异基因造血干细胞移植，而现在，她已经摆脱了疾病。这一结果对正在进行和计划进行的临床试验产生了影响，包括Afinitor和Zolinza治疗各种癌症的I期试验。
究竟是什么构成了异常反应？在现阶段，这是一个具有争议性的问题。NCI从癌症中心征询了临床数据和样本后，分析了对靶向治疗完全应答或者至少持续六个月部分缓解的患者。这些“表型到基因型”的方法由并行的计划来补充。NCI同时还建立了一个大型的涵盖性（伞形）试验——NCI-
Match。该项目测试了许多不同癌症的治疗药物。这些驱动因子是通过疾病背后的分子特征而非解剖学的位置来定义的。MSKCC关于异常反应的研究只是一
个更广泛研究计划的一部分。这个更广泛的计划为所有转移性癌症患者提供常规基因分析（每年超过1万例这样的患者），并且为多种癌症靶向治疗的测试进行
“篮子”或“伞型”试验。
这些工作为那
些与基础研究紧密相关的技术与患者护理之间架起了桥梁，且隐隐地对目前抗癌药物的发现、测试和批准提出了挑战。“这是一个提出假设的过程，因此还需要更多
的工作来使其更加具体化。”Conley说。即使这些工作并不能完全确定特定人群的癌症驱动子，但至少这些分析应能给出大量新的数据，从而有助于临床试验
的设计并改善癌症诊断和治疗的临床决策能力。
由NCI和国家人类基因组研院所共同管理的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）已经建立了一个全面的癌症相关基因的目录，NCI将承担其中约400人的全外显子组测序，从每个参与者身上采集肿瘤组织和正常组织进行活检。这也可以研究那些由基因表达改变驱动的癌症。Conley说：“如果我们有足够的样本，我们非常希望能得到RNA序列的数据。”NCI-Match计划将由NCI和国家临床试验网站联合运行，明年开始招募所有注册的3000名患者。
新MSKCC
中心将使用由Michael Berger开发的综合性癌症靶点突变分析系统（Integrated Mutation Profiling of
Actionable Cancer Targets，IMPACT）来分析实体瘤患者。当前版本的系统是基于Illumina
公司HiSeq测序平台，将每个样本341个癌症相关的基因序列测序。
“我们基本上筛查了所有的已知基因”，Solit补充道。由MSKCC和剑桥、马萨诸塞共同开发，基于癌症基因分析公司Foundation
Medicine的一个单独的系统，将被用于血液肿瘤筛选超过400个基因。在大量被筛选的患者中，Solit希望能够捕获到罕见的基因突变。
即使问题被限定在分子水平上，由于癌症所固有的基因不稳定性，肿瘤学家仍然在与一个并不确定的目标斗争着。Subbiah指出，“并非所有的反应都是持久的。”未来，快速了解肿瘤耐药机制会变得和鉴别致癌机制一样重要。
从法规的角度看，我们还不知道那些来自“篮子”试验和异常反应研究的结果如何转化为新的疗法，尤其是当涉及小规模患者人群罕见的基因突变的时候。“这是每个人都需要努力克服的问题。”Conley表示，“真正的问题在于，如果你得到的数据相关性非常高，但进行随机对照试验究竟是否可行呢？”
(作者：仇正虹、费正弦)
参考文献：Nature Biotechnology 2014;32:703-704