人物与学科
2015年03月号
卷首语
医学进展
医生日记

林其谁一位生化学家的成长路

作者:白蕊

乱世的挣扎

1937年的世界,科学史仍在不断谱写新的篇章。匈牙利的阿尔伯特•森特•哲尔吉因为发现了抗坏血酸(即维生素C)获得了当年的诺贝尔生理学和医学奖同样是因为维生素C,确定其结构及成功合成也使得英国的沃尔特•霍沃思和瑞士的保罗•卡雷获得了当年的诺贝尔化学奖,由此开启了维生素的黄金时代。

法国巴黎,世博会如期召开,吸引了超过三千万参观者。毕加索特意为西班牙国家馆创作了油画《格尔尼卡》,作为对战争暴行的控诉,成为了世博会历史上最有影响力的艺术品之一

同年,老舍发表了长篇小说《骆驼祥子》。

而在这些许“阳光”背后,是战争笼罩下的阴霾。

就在这一年7月,日本终于按捺不住,对华发起了卢沟桥事变,1个月后战很快蔓延到了上海。

林兆耆当时任教于上海医学院(现复旦大学上海医学院,简称上医),居于肇浜(一条河)以南,这条河以北就是法租界。在这个多事之秋,和上医的其他人一样,林兆耆也护着妻子和女儿(林其珊)避进了位于法租界的上医附属医院——中国红十字会第一医院(现华山医院)。日军当时是不敢法租界开枪的,战争史上极为怪异的一幕出现了,以肇浜为界,南面战火纷飞,北面沿岸则站满了观战的人群。

就在这样的动乱之中,年底,林兆耆一家迎来了第二个孩子,或许是念着“抗战救国舍我其谁”,孩子被取名为了“其谁”。

几年后,日军占领了租界,那时的林其谁刚刚记事,至今他仍记得母亲的叮咛:“遇到日本兵问你皇军好不好,一定得说好。”上小学后,母亲也一直是送他上学,接他放学,保护得严密,以致儿时的他基本没有跟外界有过什么接触。

日军占领上海后,为了摆脱敌伪的控制,同时也迫于家庭经济的困难,林兆耆辞去 了公职,自行开业行医。1945年抗日战争胜利后,他受上海医学院邀请,担任内科学系主任兼名誉教授,但他分文不取,义务工作,仍靠私人诊所的诊金度日, 直到1949年解放后,他立即关闭诊所,回医学院专任教职。

1946年,林兆耆一家搬进了上医提供的平江路宿舍,那里聚集了一批现在提起仍闻名在耳的医学专家——肺科的吴绍青、病理的谷镜研、胸外科的黄家驷、外科的沈克非、五官科的王鹏万、药理的张昌绍等,他们的孩子相互都成了玩伴。林其谁现在回忆起来,对那时的读书没有印象,想得起来的都是玩,“比现在的孩子幸福”,他笑言。

命运的指引

1954年,林其谁17岁,和姐姐一起准备考大学。父亲林兆耆当时正随中国医学代表团出席苏联的地方病学术会议,远在异国的他特地写信给两个孩子,建议他们学医。就这样,林其谁考入了上医,怀抱着对医生这个职业的向往,接受了为期5年的系统医学教育。

1978年以前,国内并没有学位体系,所有大学毕业生都要接受分配。林其谁班里的很多同学被分配到了全国各地,幸运地留在了上海的同学遍布了各个医院,包括麻风病院和精神病院。尽管父亲是上医的高级教授,林其谁自己也希望成为像父亲一样的医生,但他还是不得不服从分配,于1959年10月到了中国科学院生物化学研究所,从此开始了与之长达一个甲子的缘分。

然而作为一名医学专业的毕业生,林其谁的生化背景相当薄弱,但好在他并不怕从头学起。加入生化所后,他先是做了半年的肝癌患者血液酶活性检测,后来又去上海郊区的农场劳动了1个月,1960年5月,当他回来后,几乎整个生化所都投入了一项前所未有的大项目中——牛胰岛素“大兵团作战”。

1958年大跃进期 间,由中科院生化所倡导的人工合成胰岛素课题正式启动。这是一个相当困难的项目:一方面,生化所没人对多肽的合成有经验;另一方面,很多原材料在中国是没 有的,而当时连有些氨基酸都无法正常进口。在时任生化所所长王应睐教授等的组织下,胰岛素项目被分成了3个组:A链合成、B链合成,以及A链B链重组。林 其谁所在的小组负责B链合成。当时,还是生化“菜鸟”的林其谁连往布氏漏斗里放滤纸都放不好,而多肽合成工作给他提供了学习化学的绝好机会。

1965年9月,历经6年艰苦工作,中国科学家第一次用人工方法合成了一种具有生物活性的蛋白质——结 晶牛胰岛素。今年是胰岛素合成50周年,回忆起这中国科学史上浓墨重彩的一笔,作为见证人和一段时间的参与者,令林其谁唏嘘的是当时所有人的单纯、无私和 努力。合成的工作要连续进行,所以工作人员被分成了两班,年轻一点的从午夜12点做到中午12点,年长一点的从中午12点做到夜里12点。劳累倒在其次, 更令人难以忍受的是实验试剂给身体带来的毒性。合成多肽期间要用到缩合剂,用于把氨基酸连接起来,而人体一旦接触到缩合剂,也会使自身的蛋白缩合,变成过 敏原。很多人都因此而过敏,轻者脸部又痒又肿,重者就不得不回家休息了。

或许就是因为所有人都拧成了一股绳,向一个目标共同努力,使得中国在当时那样的条件下依然快速完成了这一工作。那时,与中国同时在做胰岛素合成的还有美国纽约大学和德国亚琛工业大学,而他们全合成的成功都晚于中国。

中国胰岛素合成的成功,在国 际上引起了巨大反响,也一度引起了诺奖委员会的关注。1973年,杨振宁受诺奖委员会之邀提名1974年的化学奖,他当即致函时任中科院院长郭沫若,想要 推荐结晶牛胰岛素这项工作,但当时受政治因素的影响,“考虑到该奖系由资本主义国家颁发,我们不宜接受。——外交部 中国科学院”,最终婉言谢绝了这一提名。

但无论如何,这是中国现代科学家在基础科学领域取得的一项突破性成就。今天,当你走进中国科学院院史馆,仍能在显著位置看到这一成果。

1961年,政府认识到了大跃进中的问题,并提出了“调整、巩固、充实、提高”八字方针。生化所按照5大方向——多 肽和蛋白、酶学、核酸、代谢和放射生物学重新组织了研究室,林其谁加入了酶室下的多酶研究组,在导师伍钦荣教授的引导下,开始了氧化磷酸化及相关问题的研 究。年轻的他对研究工作充满了热情,往往早上6点半就进入实验室,一直要做到晚上9点左右,第二天又要赶紧整理前一天的数据。在这样的努力下,他们对线粒 体氧化磷酸化作用机制的研究得以不落后于那个时代其他关于氧化磷酸化的研究,相关文章发表于《生物化学与生物物理学报》后,又被《中国科学》编委会选中, 以英文版刊出。

聪明的中国人

伴随着1966年“文化革命”的开始,基础研究备受批判,完全无法再继续,林其谁的工作也陷入了停滞,此时他先后参加针刺麻醉、工厂生化试剂生产、蟾蜍毒素研究等工作。幸运的是,他仍然可以读到科学杂志,拓展对生物化学的认知。

喜欢看文献是林其谁最为明显的特点之一,这或许是父亲深植给他的基因。林兆耆 也是一个爱书的人,林其谁记忆最深刻的是,儿时的他每每夜里醒来,都能看到父亲在灯火下读书的身影。而中科院图书馆里丰富的藏书和源源不断的国外杂志给了 林其谁于书间遨游的可能。不能做实验,他就与书相伴。

在没有计算机的年代,如何快速找到自己曾经阅读过的文献呢?林其谁的办法是收 集读书卡片。他有好几个大木头盒子,每个盒子4个抽屉,里面放满了这种卡片,他按主题分门别类地整理,很容易就能找到想要的文献。“我们做科研最重要的事 就是掌握信息。别人做了什么你要知道,这样才能在人家的基础上往前走。如果不了解别人做了什么,那你做的要么人家早就做过了,没有意义,要么你不知道怎么 做。”林其谁接着又调侃道:“其实我们看文献的时候心里也挺矛盾的,既希望看到人家写的东西,又希望人家没做。”

经过了长达十年的压抑之后,1978年,中国科学终于迎来了复苏的时刻。中科院派代表团去德国参观,林其谁是其中一员。那是他第一次看到外面的世界,尽管此前从书上他已经感到了中国和世界在生化方面的差距,但真正见识到的鸿沟还是让他大吃一惊。此时,另一个机会在向他招手。

还是在1978年,在中德两 国政府的首肯下,德国洪堡基金会(Alexander von Humboldt Stiftung,AvH)恢复了与中国的所有联系。这个基金会在第二次世界大战之前就与中国学者有着多年的联系,曾资助数十位中国学者到德国从事科学研 究工作。这次恢复联系后,AvH立即又向中科院抛出了橄榄枝。尽管AvH对资助对象的要求是博士学位、年龄不超过40岁,而中国当时并没有博士的说法,且 一些人的年龄甚至已经超过了45岁但AvH在派人亲自来华面试过候选人后,还是挑选出了其中的32人,林其谁便在其内。次年,这些经过精挑细选的佼佼者怀着忐忑而激动的心情踏上了异国的土地。

在这里,林其谁加入了Martin Klingenberg教授位于慕尼黑大学的实验室。此前,Martin Klingenberg这个名字他早有耳闻,这位教授是第一个发现细胞色素P450的人,并且是国际上少数自己装配双波长分光光度计研究氧化磷酸化的人。

Klingenberg教授在与林其谁进行了一次深入交谈之后,最终决定让林其谁试着解决一个实验室当时面临的非常棘手的问题——提取解偶联蛋白。Klingenberg教授一直想提取这种蛋白,此前实验室里曾有美国和法国来的博士生负责过这项工作,但始终未能成功,一直得不到这种蛋白。他不会想到,原本只是抱着试一试的心态将这项任务派给了林其谁,却误打误撞找对了人。

“磨刀不误砍柴工”这句中国俗语被林其谁在德国诠释得淋漓尽致。他首先做的不是着急去提取蛋白,而是充分了解这种蛋白的性质。他很快发现了提纯的关键所在——与 解偶联蛋白一样位于线粒体内膜上的还有一种蛋白,是ADP-ATP载体,两者的理化性质非常相似。它们都疏水、分子量相近、都有与ADP或ATP结合的能 力,所以要想在大量的ADP-ATP载体中纯化解偶联蛋白是相当困难的。幸运的是,林其谁随后发现,解偶联蛋白被溶解后比较稳定,可以在冰箱里放上三五 天,而ADP-ATP载体被溶解后在天内就会变性、沉淀。利用这一特点,林其谁摒弃了以往常规在冰库里进行实验的做法,转而在室温下开展实验,果然很快就成功提纯出了这种久求而不得、一直跟他们“躲猫猫”的蛋白。

相关结果顺利发表在了世界生物化学领域期刊《FEBS Letters》,以及《Biochemistry》和《BBRC》上。Klingenberg教授对这样的结果非常高兴,不禁为这个中国人的聪明而惊讶,也颇为欣赏他解决问题的能力。

与林其谁同去德国的这32人日后大多都成为了学科带头人,在中国科研和教育领域发挥着重要作用,比如原中国科学院院长路甬祥、原全国政协副主席王志珍、原科技部秘书长林泉等。

令林其谁欣慰的是,很多科研人员在他对解偶联蛋白分离纯化的基础上对这种蛋白进行了更深入的研究,直到今天,关于这种蛋白与肥胖、癌症关系的研究依然在继续。

“铁面”的所长

回国后,从所长助理、代所长到正式上任所长,林其谁一步步成为了中科院上海生物化学研究所的掌舵人,并在这个位上工作了11年(1984年~1995年),比美国总统的最长任期8年还要长。

连任3届所长的背后,是他对人对事的铁面和公正。就任所长后,林其谁深感不能 因自己的喜好决定所里的事物,要想管理好一个研究所,必须实现制度化的管理。于是他制定了一整套的规章制度,作为衡量一件事“可为”或“不可为”的标尺。 严格的要求让他得罪了不少人,但同时也赢得了更多人的支持,知道他的人,无不钦佩他的敢作敢当。林其谁的观点是:“所长是个挨骂的位子,做事要挨骂,不做 事也挨骂。与其不做事挨骂,还不如做点事。”

林其谁对自己的要求更是严格。做所长多年,从他手里分过很多套房子,但他自己没有拿过一平米;出国开会、交流,他从来不用生化所的外汇额度,而是从会务组或中国科协得到资助。严于律己也使反对他的人无话可说。

“铁面”所长在步入老年后,成了备受尊敬和信任的老者,公正之名使他在卸任所长多年后仍被推荐参与学术不端的调查。

2009年,美国《神经科学杂志》主编通知中科院上海神经科学研究所一位研究 员,称他发表的论文有学术不端。上海生命科学研究院请林其谁教授主持调查委员会。委员会在短短20天左右的时间里,经过人证、物证的反复调查,多次开会, 有依据地得出了明确的结论。这次,没有文过饰非。

著名学者、北京大学生命科学院前任院长饶毅对此评价道:这是我所知道的中国对学术不端最迅速、最严厉的处理。他还赞道:林其谁教授为中国的学术严谨,带了一个非常好的头。

林其谁对这种学术不端行为极度痛心和惋惜。他看得到这些人的能力,但浮躁的心理使他们走上了这条不光彩的路,“就像韩国的黄禹锡,他本人还是有水平的,但就是为了更漂亮、更好,因此对文章进行了伪饰

林其谁不由想起了自己带研究生的时候。那时,他的严格是出了名的,不止一次被抱怨“管得太多了”——实验必须可重复,以避免把实验中的假象当成真理,被蒙蔽双眼,所以一个实验根本不能做成一次就算成功,都要做两三次才能算OK。

科研路上的新开始

1995年,卸任了行政职务,一身轻松的林其谁终于一偿夙愿,得以将工作重心拨回到科研上。此时,生物化学的一个新兴领域——分子生物学进入了他的眼帘。

国际上,分子生物学的蓬勃发展始于20世纪70年代后期。在我国,20世纪80年代只有少数研究基因的实验室会用到分子生物学。因此,林其谁此前根本没有接触过这个领域。此时,他的一位德国朋友给了他极大帮助。

这个德国人首次成功克隆了胰岛素受体和表皮生长因子受体。林其谁主动联系了他,希望到他的实验室学习。在对已是知名生化学者的林其谁要来学习表示不解后,他欣然同意了林其谁的到访。

在友人位于德国马克思•普朗克研究所的实验室里,林其谁开始了科研“新手”的 生活。想要学的实验,林其谁会先看一两遍,然后再自己做一遍到两遍,如果自己做的没问题就算过关,然后继续去学新实验。就这样,两个多月的时间里,林其谁 基本上把与分子生物学有关的实验都做了一个遍,完全摸透了这一领域。

林其谁行将回国之际,还获得了这位友人慷慨赠送,带着这些科研要用到的质粒、细胞株,林其谁回到了生化所,继续着他的研究。

科学发展的轨迹证明了他的眼光,二十年后的今天,分子生物学已经渗透到了科研的各个领域,几乎所有实验室都要用到它。

在回忆了无数过往后,我们的话题一转,又回到了林其谁的本源——父亲林兆耆的身上。

林其谁记忆中的父亲爱好不多,京戏是其中之一。另外,早年的林兆耆曾留学英国,在那他开始对网球产生了兴趣,成为了他的另一个爱好。

林兆耆不是个爱交际的人,只会老老实实工作。林其谁的二伯父一家居于香港,1983年林其谁到澳大利亚时路过香港,拜访了这位许久不见的亲戚。二伯父盛情邀请林其谁的父母到香港,虽然林母被打动了,但林父就是不愿意。

或许正是这样的学者父亲,才教育出了同样优秀的儿子,从而谱写了父子两代人的传奇。

(作者:白蕊)

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