阿尔茨海默病的发病有两个重要的病理生理特点，即β-淀粉样蛋白的形成以及神经原纤维缠结。在早期的疾病研究中，这两种特点无法存在于同一个模型当中：小鼠的家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer’s disease，FAD）的模型尽管存在β-淀粉样蛋白的沉积，但没有证据显示神经原纤维缠结。在人类阿尔兹海默病患者的脑神经细胞中，尽管都存在有毒性的β-淀粉样蛋白以及磷酸化的tau蛋白的沉积，但其出现神经原纤维缠绕的情况却各不相同。

来自麻省总医院遗传和衰老研究部门的研究人员开发了一个实验室培养系统，第一次成功地再现了阿尔茨海默病形成全过程的这两个重要分子事件。利用他们所开发的这一系统，研究人员提供了首个明确的证据支持这一假说：即大脑中β-淀粉样斑块沉积是导致这一破坏性神经退行性疾病的级联反应的第一步。他们还确定了一种酶在这一过程中起至关重要的作用，它有可能是一个治疗靶点。

淀粉样蛋白假说最初是在20世纪80年代中期被提出的，该假说认为大脑中的淀粉样蛋白沉积引发了所有后续的事件——神经原纤维缠结阻塞神经元内部、神经细胞死亡，以及炎症导致恶性循环性的大量细胞死亡。自那时以来有一个最大的问题就是，实际上是否是β-淀粉样蛋白触发了神经原纤维的缠结，导致神经元死亡。在这一被称作“培养皿中的阿尔茨海默病（ Alzheimer's-in-a-dish）”的新系统中，研究第一次证实了淀粉样蛋白沉积足以导致缠结以及随后的细胞死亡。

以 前的模型往往采用了用于培育细胞的液体三维系统，并不能很好地代表大脑中的胶状三维环境。这一麻省总医院研究小组转而利用一种凝胶三维培养系统培育出了携 带两种基因变异的神经干细胞。两个基因分别是淀粉样前体蛋白(APP)基因和早老蛋白-1（Presenilin-1，PS1）基因，众所周知它们是早发 性FAD的基础。在生长6周之后，这些FAD变异细胞中的β-淀粉样蛋白显著增多。病变细胞中还包含有引起细胞死亡的神经原纤维缠结。缠结中的tau蛋白的特点是存在过量的磷酸分子，当研究小组探究阻断tau生成的一些可能途径时，发现GSK3β的酶（已知GSK3β导致了人类神经元中的tau磷酸化）甚至可在存在大量β-淀粉样蛋白和淀粉样蛋白斑的情况下阻止tau聚集物和缠结形成。（作者：李秋实)

参考文献：Nature 2014;000:1-4