医学进展
2015年03月号
卷首语
医学进展
医生日记

胰岛β细胞自噬作用保护其免于胰岛淀粉样多肽引起的毒性作用

作者:赵永刚

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)的特征是β细胞质量缺陷、功能异常以及β细胞凋亡增加。T2D患者胰岛的另外一个典型特征是衍生自胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide,IAPP)的胰岛淀粉样蛋白(islet amyloid)的胞外聚集。

IAPP是由37个氨基酸构成的多肽,由胰岛β细胞在表达胰岛素时共表达。胞外胰岛淀粉样蛋白呈相对惰性的非活性状态,胞内具有膜透性的IAPP低聚物是导致β细胞功能缺陷和凋亡的主要因素。人IAPP(human form of IAPP,h-IAPP)可以形成具有膜透性的毒性低聚物;不同的是,啮齿类IAPP(rodent form of IAPP,r-IAPP)并不具有毒性。而胰岛β细胞转基因表达h-IAPP的小鼠,可发生类似于T2D反应,包括β细胞凋亡和hIAPP低聚物聚集。

β细胞合成异常蛋白时,自噬/溶酶体体系通过清除异常折叠蛋白、损坏的细胞器或其它毒性蛋白,从而维持细胞稳态。而且,在小鼠糖尿病模型,通过增强小鼠的自噬作用,可以延迟糖尿病的发生和减轻β细胞凋亡。

美国戴维医学院Rivera JF等研究发现,β细胞IAPP毒性作用可通过p62依赖性溶酶体降解介导的细胞自噬作用进行调控。

h-IAPP高水平表达的小鼠β细胞,出现淀粉样蛋白聚集,并形成胞质p62阳性溶酶体内的相对惰性的纤维,从而暂时性避免出现有毒的寡聚物积累。h-IAPP转基因半合子小鼠并不发生糖尿病;然而,当β细胞特异性自噬功能丧失后,该小鼠发生糖尿病,这是由于毒性h-IAPP低聚物累积和β细胞质量缺陷。在 β细胞自噬缺陷的表达h-IAPP小鼠,氧化损伤增加和抗氧化保护途径缺陷引起了 β细胞凋亡。

这些发现表明,自噬/溶酶体降解介导的细胞自噬作用增强了 β细胞对于h-IAPP低聚物聚集的保护作用。(作者:赵永刚)

参考文献:Journal of Clinical Investigation 2014;124:3489-3500

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