现代观点
2015年03月号
卷首语
医学进展
医生日记

“危险”的教授

作者:卢振东、沈颖

David Nutt正在尝试开发一种新的娱乐性药物,他希望这种药物能够被全世界数以百万计的人们所服用。这个62岁的科学家不是在“搞破坏”。事实上,他希望做一 些有益的事,他所发明的药物将会成为酒精的替代品。这种药物会使人们像饮用啤酒或威士忌一样体验醉酒的感觉,但是毒性却比饮酒小,并且,这种药物还配有相 应的解药,服用之后人们可以立刻醒酒并安全地开车回家。

Nutt是伦敦帝国理工学院的神经病理药学家,前英国政府药物政策顾 问,他已经确定了几个候选人,他希望能够进一步研究这种药物,“我们都知道人们喜欢酒精,他们喜欢放松,他们喜欢喝醉的感觉”,Nutt说,“这种药物又 不会使他们的肝脏和心脏腐烂,为什么不能让他们试一试这种药物呢?”

但是,当他去年年底在BBC广播节目中提出这个想法并且申请基金支持 的时候,很多人都感到震惊。一个关注酗酒问题的慈善组织批评他说“这是用一个上瘾的物质替代另一个上瘾的物质”。一位社论家将这期广播节目评论为“离经叛 道”。他的一些同事同样不赞同他的想法,认为这在科学上是行不通的。

对于人们的种种反应,Nutt并不觉得惊讶。他一直坚信,自己在药物 政策方面的理念更具有启示性,也更合理,因此,长久以来都扮演着“避雷针”的角色。Nutt认为,很多政客在药物政策方面做着不合理的决策,这么做虽然帮 助他们赢得了民众的支持率,却也让社会付出沉重的代价。药物政策的制定往往是基于道德标准,即人们尽量不要使用药物。而Nutt认为恰恰相反,药物政策应 该在科学的基础上能够反映出不同药物的危害程度,特别是很多药物的危害其实是很小的,甚至小于一些合法的消费品,例如酒精。合成酒精替代物的计划是 Nutt本人的尝试,他相信这个药物可以挽救数以百万计的生命。

这样的观点,以及Nutt本人对这种观点的深信不疑,常常使他处于激 烈的争议当中。报纸评论员称他为“肥佬教授”或“危险的教授”。在2009年,他从英国药物滥用咨询委员会主席的位置上被辞退,因为他批评政府关于大麻的 政策,当时这个职位主要负责向内政大臣提供科学建议。

但在2013年11月,他获得了John Maddox Prize 奖,该奖项的目的是奖励那些勇于捍卫科学的人。作为裁判之一,神经学家 Colin Blakemore是这样评价Nutt的:“面对会让很多人感到屈辱而保持沉默的环境,Nutt还能继续倡导科学证据在了解药物危害以及制定药物政策中的 重要性,这是难能可贵的”。

备受争议的人物

Nutt看起来并不像一个“危险”的教授。他身材不高,为人活泼,圆 圆的脸蛋,留着老式的胡子。人们可能会把他误认为是伦敦的出租车司机。德国海德堡大学精神药物专家Rainer Spanagel 认为他是一个真正有个性的人。他评价道:“当你参加一场会议并且已经有了结论的时候,Nutt可能会晚来一个小时,但他会引起很多争论,最终说服大家相信 他的主张。”

Nutt说在他很小的时候就意识到,理解大脑如何工作是宇宙中最有趣 最有挑战的问题。在他的少年时期,他父亲告诉过他关于Albert Hofmann发现迷幻药LSD的故事。Albert在服用一定剂量的药物之后感觉骑自行车回家好像用了几个小时而不是几分钟。Nutt认为这实在太神奇 了,是药物改变了时间吗?在进入剑桥大学的第一个夜晚,他和同学去喝酒,亲眼目睹了毒品的威力。其中两个人欲罢不能,他亲眼看见这两个人像变了一个人似 的:一个人开始哀嚎和哭泣,另一个人则充了满难以置信的敌意。

在他的临床培训中,Nutt处理过许多酗酒者但都失败了,最终也还是 没几个人愿意了解如何能够减少酒精这种对人体健康有害物品的成瘾性。于是,他开始钻研这个问题。一开始在英国,后来他又作为美国国立酒精滥用和酒精中毒研 究所负责人工作了两年时间。如今,他主管帝国学院神经精神药理学系,使用现代化的成像系统观察当人们服用毒品或已经毒品上瘾阶段的大脑变化。

但Nutt认为,他对科学所作出的最大贡献是一项他职业生涯早期的发现:有些分子不仅会抑制大脑的受体,还具有与刺激受体相反的效果——关闭大脑通路。 Nutt称这些分子为拮抗剂,而他的“副业”也是在社会上扮演着“拮抗剂”的角色,努力让整个社会对他开发酒精替代品而产生的激烈反应慢慢平息下来。

虚构的苦恼

2009年,Nutt在《精神药理学杂志》发表一篇文章,比较了摇头 丸与骑马所带来的伤害。根据他的计算,每1万颗摇头丸才可能给一个人造成伤害,然而每骑马350小时就可能发生严重事件。这项运动比臭名昭著的聚众吸毒要 危险得多。他说:“这就因此提出了一个关键问题,为什么社会能够容忍某种具有危害的行为,对于实际危害更小的药物却不能够接受呢?”

政客们可不愿意看到这种意见,哪怕Nutt在虚幻莫测的小说里提到这种观点也不行。他在书中专门给这种骑马上瘾者起了一个名字,叫“骑马上瘾综合征(equine addiction syndrome,equasy)”。 Nutt在这本名为《药物—实话实说》(Drugs -Without the Hot Air)的书里记录了一段在他 2009 年那篇文章发表之后与英国内政部长Jacqui Smith的电话内容,谈话内容如下(不过Smith认为这段谈话内容经过了修饰):

Smith:“你不能将骑马这种合法活动的危害与嗑药这种非法活动的危害相提并论。”

Nutt:“为什么不行?”

Smith:“因为嗑药是非法的。”

Nutt:“为什么嗑药是非法的?”

Smith:“因为嗑药对人的身体健康有害。”

Nutt:“那我们难道不应该以是否对人的身体健康有害为标准来评价某项活动是否合法吗?”

据Nutt介绍,每当他与政客们讨论致幻药物问题时,就总是会出现这种兜来兜去的对话。他介绍说:“这就是在我们精神科学领域里常说的‘分裂'状态,这种非黑即白的看问题方法非常的原始、幼稚。”

Nutt经常直言不讳。 他认为现在的药物政策阻止了科学研究,例如,限制医疗应用精神类药物的方式就如同教会打压伽利略和哥白尼一样。 当英国最近禁止阿拉伯茶(一种含有兴奋剂,源于非洲之角和阿拉伯半岛人民的喜爱植物), Nutt认为这个决定就和禁止养猫一样可笑。此外,他还指责俄罗斯政府故意使用酒精来削弱反动派:“他们很可怜,无论他们多么痛恨政府和他们的国家,他们 仍然能够喝到酒,而且可以一直喝下去直到将自己醉倒 ,没有力气进行反抗。”

不过,正是他对大麻的立场使得他被炒了鱿鱼。2009年初,不顾 Nutt和他的委员会建议,Smith将大麻的等级由C级上调到B级,增大了惩罚力度,将有期徒刑从2年提高到5年。几个月后,Nutt在公众演讲中批评 这个决定, 认为“总体而言,使用大麻不会导致严重的健康问题”,并表示,烟酒是更有害的。 当媒体报道他的言论后,继任Smith作为内政大臣的Alan Johnson要求Nutt辞职。“Nutt被要求辞职是因为他不能同时作为政府的顾问,又反对政府的政策,”Johnson在《卫报》上写道。

Nutt并没有保持沉默,他从一个基金经理Toby Jackson那里获得了经济帮助,成立了一个关于药物的独立的科学委员会,确保公众可以得到清楚的、有据可依的药物信息,这些信息不会受到政治和经济利 益的干预。他认为政治不仅歪曲了药物法规,也歪曲了科研本身。“如果你想从美国政府获得金钱来研究一个药物,你必须得证明它对人类的大脑是有害 的,”Nutt说。

Nutt 最喜欢举的一个例子就是一篇于2002 年 9 月发表在《科学》杂志上的文章。这是由美国约翰霍普金斯大学的George Ricaurte等人完成的一项科研工作,他们发现只要给试验猴使用 2 粒至 3 粒致幻剂 MDMA,就可以对试验猴的大脑造成非常严重的损伤。研究人员认为,这个发现表明,“即使人们偶尔使用MDMA也可能对他们的大脑造成严重的损伤的风 险”。此研究一经发表就受到大量媒体关注,但是一年之后却被撤回,原因是此文作者发现当时给动物注射的并不是MDMA而是甲基苯丙胺,也被称为冰毒,这种 物质早已被证实对猴子有影响。Nutt认为这个错误在试验一开始就是显而易见的,因为这些数据是“明显错误”和“科学上难以置信的”。他说:“如果这一结 果是真实的,那么服用 MDMA 的孩子都应该因为患上帕金森氏病而死去。”

药物的排名问题

2010年,Nutt发表的另外一篇比较文章引发了一场新的风暴。这 篇发表于《柳叶刀》的文章对各类药物对人体所引起的伤害进行了排名和分类。Nutt 与其他几名专家一起根据 16 项指标对一大串药物进行了“评比”,其中有 9 项指标与使用者有关(比如使用过量致死或关系障碍等),7 项指标与整个社会有关(比如药物引发的暴力问题、经济问题等)。文章最后对每一种药物的整体危害性给出一个分值介于 0 至 100 范围内的评分。在这份药物危害表当中,酒精名列榜首,其危害高于海洛因,而蘑菇和致幻剂的危害则最低。

批评者说,这项研究的方法有缺陷,因为它没有涉及药物相互作用和药物 使用的社会环境。“举例来说,因为过度饮酒而死亡的人数部分取决于枪支管制的法律,”Caulkins说。而且,即使这个药物危害的排名是完美的,这也不 意味着政治家将采取措施对于那些危害最大的药物进行严格控制。Caulkins 举例道:假设药物 A 对个人和整个社会的危害远远大于药物 B,但是药物 A 里的杂质如果被非法利用,就有可能导致使用者发生严重的器官衰竭;可是如果这些杂质混杂在药物 B 当中,那只会让药物 B 的口味稍差一点而已。如果只能够禁用一种药物,那么应该禁用药物 B,哪怕药物 B 本身的危害更小,因为非法使用药物A会引起更大的危害,使更多人死亡。他认为Nutt的排名是“伪科学,而且试图从一个不健全的技术角度来干扰政策制定过程”

而Nutt的这篇文章也有很多支持者。两位加拿大科学家在《成瘾》中 写道,“尽管Nutt的危害评测标准可能有缺陷、有限制,但这是在循证的基础上定量评估药物危害性所迈出的一大步,有助于在加拿大和世界各地制定更合理的 药物政策。”“无论文章的这个排名质量如何,它已经产生了巨大影响,”Rehm说,“欧盟的每个人都知道这篇文章,无论他们喜欢与否。”

Nutt表示,他的这份排名只是迈向以更多循证证据为支持的药物政策的第一步,这个药物政策的目的是减少药物所造成的伤害而不是满足道德标准。他认为最好的选择是建立一个规范化的酒精及所有伤害小于酒精的物品的管制市场。

该方案中,其实只有海洛因、可卡因、冰毒将仍然是违禁药品,其它似乎 不太可能成为现实。但Nutt说,他已经可以看到更加合理的政策在落实。近日,乌拉圭、科罗拉多州和华盛顿州等地比荷兰更进一步,开始合法化地销售大麻, 并停止执行多年前的法案,该法案限制出售或占有少量软性毒品。Nutt还高兴地阅读美国总统Obama最近的评论,该评论认为大麻比酒精危害小。Nutt 说“最终,有政客说出了真相,我会提醒他,我是因为说出了真相而被解雇的”。

新西兰也在2013年通过了一项法案,按照这项最新的法令,如果新合 成的致幻药物被证明对人体不会产生太大的危害,就可以合法地在新西兰进行销售。Nutt曾经也向新西兰政府提过,他感到很高兴并声称此举是“处理软性毒品 的合理举措”。他说现在的主要问题是建立新毒品的风险等级以及确定什么是真正的“低风险”,建立这个制度十分困难,因为新西兰政府不允许他们在动物上做实验。

安全的替代品

Nutt同意酒精是目前市场上最危险的药物,也正因为此他才尝试去发 明一种更加安全的替代品。世界卫生组织估计,酒精引起的不良事件包括肝硬化、癌症、胎儿酒精综合征,而酒后驾车和家庭暴力每年杀死了约2.5万人。 Nutt说,当他扫描慢性酒精依赖者的大脑时发现,很多人的大脑受损程度比患阿尔茨海默氏病患者的还严重。

在《精神药理学杂志》最近发表的一篇论文上,Nutt和Rehm对政 府为减少酒精危害应该采取的6项主要干预措施进行了总结和归纳,这些措施包括限定烈性蒸馏酒的最低价格,对销售场所也做出限制等。他们还认为,政府应该支 持替代品的发明。Nutt指出,电子香烟理论上每年可以挽救500万人的生命。他说这一数量比艾滋病、疟疾、肺结核和脑膜炎加在一起引起的死亡数量还多, 他认为电子烟是继疫苗以后与人类健康相关的最伟大的发明。

然而,德国精神药物学家Spanagel认为酒精替代品不可能达到与 酒精一样的效果,他觉得这种想法是空想。原因之一是研究者最近发现酒精的作用机制非常复杂。20年前,他们认为一旦酒精到达大脑后,会透过神经元细胞的胞 膜,改变神经元细胞的特性,从而引发各种酒后反应。Spanagel说:“现在我们知道那就是胡说,你得喝上5升的烈酒才能看到它起作用。”

事实上,科学家已经了解到酒精和其他毒品一样,与受体的某些神经递质互动。但是不同于其他毒品,它作用十分广泛,包括GABA、NMDA、五羟色胺、乙酰胆碱受体等。因此,Spanagel认为很难找到一个物质来替代酒精所起的效果,同时还能避免其带来的副作用。

Nutt主要关注于GABA系统,该系统是哺乳动物大脑 上最重要的抑制系统。酒精激活了GABA受体,有效地让大脑安静,达到人们所追求的放松状态。Nutt已经找到一些化合物,能够以GABA受体为靶点。他 在最近的文章当中写道:“在发现了一种比较有潜力的酒精替代物之后,我这颗悬着的心总算是落下来了,因为使用这种药之后,大约在 1 个小时我都感到非常的放松,有一种酒后昏昏欲睡的感觉,然后服用了解药,数分钟之内我就醒酒了,可以做一场演讲而无任何障碍。

但是,他想更进一步。“我们知道,不同的GABA受体亚型所模拟的酒精效果不同”,Nutt说。Nutt梳理了科学文献和专利寻找靶向各种GABA受体的化合物,最后在一个尚未发表的报告里找到一些分子。化合物β2、β3被认为是最有前途的GABA受体靶向物,另一些分子则被列为治疗的候选药物,因为它们能够引起类似酒精中毒的副作用。

匹兹堡大学酒精研究员Gregg Homanics对存在另外一种物质能够模拟所有酒精的积极效果而表示怀疑。他说:“你能发明一种药物使你感觉很好,但是你能发明一种药物和酒精引起的感 觉一样?对此,我很怀疑。”查理特大学成瘾研究员Andreas Heinz也提醒道:“这种药可能有它独特的缺点,它仍然可能使一小部分人上瘾而产生伤害作用。”

不过,Nutt在BBC广播节目的亮相吸引了很多投资者,从乌克兰的啤酒制造商到美国的一家名为帝国创新的企业,这个企业提供技术转让服务,并且正在同Nutt一起考虑一系列的研究推动方案。Nutt说:“我们有足够的资金将这种物质推广到市场上。”

Spanagel认为,即使这是一个非常好的酒精替代品,但也将面临 很多障碍,因为很多人都不会舍弃他们熟知并深爱的啤酒、白酒、威士忌,而去饮用一个新的化学物质。Rehm也认为这个想法会引起各种政治和监管的争论,他 说道“这种新药将在哪里出售?在超市里?药厂?社会会接受它吗?”但无论结果如何,Nutt对更安全饮酒的追求已经使人们从一个新的角度来思考酒精。 Rehm 说道: “这种观念刺激了全世界。也可以说是 Nutt 刺激了全世界。”

(作者:卢振东、沈颖)

参考文献:Science 2014;343: 478-481

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