生命通过维持一个复杂的动态平衡而存在着，此平衡又称内稳定。内稳定不断地面临各种负面压力的挑战，有内在的或者外界的压力，有真实存在的或者想象的压力。机体通过激活自身一个非常复杂的反应系统来适应这些压力，包括生理上的、行为上的、中枢神经系统的和外周系统的各种反应。对人类而言，这种适应性反应是通过应激系统来实现的。当任何压力超过一定阈值时，人体应激系统就被激活而帮助我们应对这些压力。此应激系统本身能够有效地处理各种压力而使机体在压力的漩涡中保持中立甚至给机体带来益处，然而，如果应激系统长期处于一种慢性激活状态，它不但不能有效地维持机体的内稳定，而且还会给机体带来伤害。

压力和压力相关的疾病

    应激反应通过应激系统实现，应激系统由中枢神经系统组分和外周组分构成。中枢神经成分位于下丘脑和脑干，包括分泌促肾上腺激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）的神经内分泌小细胞、分泌精氨酸后叶加压素（arginine vasopressin，AVP）的下丘脑室旁核细胞、分泌CRH的延髓旁巨细胞核和臂旁核，以及蓝斑核（locus ceruleus，LC）和主要位于延髓和桥脑的大部分去甲肾上腺素（noradrenergic，NE）细胞群（称为蓝斑/去甲肾上腺素系统）。外周组分包括下丘脑-垂体-肾上腺轴的外周臂部分（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）、交感神经-肾上腺髓质系统传出部分以及副交感神经系统组分（见图1）。图2则描述了负责激活应激系统的中心神经化学环路和应激系统各组分间相互作用的位点。

    美国马里兰州的Chrousus和Phillip Gold医生最早研究了应激系统过度反应和反应低下的第一个疾病模型——忧郁性抑郁症和非典型抑郁症。他们发现，忧郁性抑郁症的特征是应激系统的慢性过度反应，而非典型抑郁症是应激系统一个慢性低反应状态。这些发现不但合理地解释了病人行为和躯体的临床表现，而且对人类的疾病分类学做出了贡献，包括对认识后续许多其它应激反应异常疾病的帮助。一些炎症性疾病，如类风湿性关节炎和败血型休克，其特征就包括了应激系统对炎症信号的过低反应和免疫组织对应激激素可的松的抵抗反应。而应激系统的过低反应也同样表现在季节性抑郁症、慢性疲劳和疼痛综合征、产后抑郁症和月经周期后段性冷淡综合征。

#p#副标题#e#

应激反应之神经内分泌学

促肾上腺激素释放激素（CRH）在应激反应中的作用

    作为垂体肾上腺轴主要的下丘脑调节激素，41肽的CRH不仅调节着垂体释放促肾上腺激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），而且还是中枢神经系统一个有效的神经递质。因此，CRH也成了治疗许多压力相关精神紊乱疾病的药物靶点。通过对焦虑症、抑郁症、药物成瘾和外周神经紊乱如肠道易激综合征等临床前动物模型的体内研究，大量的证据表明，CRH系统和这些动物模型存在着直接联系。但是，精确定位CRH在这些综合征模型中的角色和CRH受体，还需要更多的研究工作。

    神经类固醇是应激反应的调节剂 除了CRH，神经类固醇对应激反应也有作用。神经类固醇是产生于机体外周系统的一个分子系列，同时也存在于中枢结构包括下丘脑和大脑皮质。许多应激相关的状态，如惊恐发作、重度或产后抑郁症、精神分裂症等，都和中枢神经系统内神经类固醇的浓度紊乱相关联，而一些精神药品的治疗能够改善神经类固醇的浓度。而且，神经类固醇样物质没有镇静剂安定的副作用，在焦虑和抑郁症的治疗上很有前景。将来的研究也许会给一些特定应激紊乱症带来新的药物——神经类固醇类似物。

糖皮质激素作用的昼夜规律

    糖皮质激素是HPA的最后效应物。HPA的激活使糖皮质激素在肾上腺被合成并释放，而后者在维持人体基本和应激状态下的内平衡方面发挥着重要作用。糖皮质激素的释放和其对靶器官的作用具有明确的昼夜节律，此节律对人体正常生理很有意义。下丘脑视上核是人体昼夜节律的产生者和主导者，同时它也决定了HPA轴的昼夜节律。在分子细胞水平，中枢神经系统和外周组织器官的昼夜节律则决定于转录因子Clock和其二聚异构体Bmall的激活和失活的协调。最近研究表明，Clock转录因子能够作用于糖皮质激素受体上与激素结合的部位，使后者的多个赖氨酸乙酰化，从而抑制糖皮质激素在其受体诱导的转录活动。这种翻译后修饰削弱了糖皮质激素受体和其效应元素的结合，也削弱了后者影响糖皮质激素效应基因表达的能力。

    昼夜节律系统和HPA通过在多个水平的相互调节、相互作用而维持人体的内平衡。在正常情况下，清晨时，糖皮质激素的分泌达到最高峰，此时糖皮质激素效应组织对激素抵抗力最强；而组织对激素最敏感时，糖皮质的浓度则最低。然而，在应激状态下，这个保护环路失去作用。 在慢性压力状态下的个体，其激素分泌和敏感的解耦紊乱导致了向心性肥胖和代谢综合征，而长时期跨时区旅行者和夜班工作者的心血管及代谢紊乱的风险也明显增高。此外，在昼夜规律的特定时段给予激素，能够增加其药理药效，但也可能会增加其副作用的发生率。

#p#副标题#e#

糖皮质激素的代谢和压力

    糖皮质激素长时期慢性升高会影响大脑，造成记忆力减退和情绪失衡。与健康年轻人相比，老年人的激素水平明确升高，而不同年龄个体间的记忆力差异与血中糖皮质激素水平直接相关。糖皮质激素在靶组织的效应决定于后者激素受体的密度和细胞内激素的代谢，组织细胞胞浆中11β羟基类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenases，11β-HSD）促化活性激素失活。

    在胎儿和胎盘组织细胞中，11β-HSD的主要形式是11β-HSD2，能够使激素快速失活。母体的压力、炎症反应或者营养缺乏常常能抑制其11β-HSD2，从而使胎儿暴露于过强的皮质激素刺激，使多个器官受到损害，尤其是大脑。因此，上述受不同压力刺激母体的后代终生都表现出情感和认知障碍。在成人大脑，11β-HSD1占主导地位，几乎没有或者只有很少11β-HSD2存在，后者仅表现在一些脑干核。大脑中的11β-HSD1使失活的激素恢复活性，从而使激素在细胞内的作用被放大。体外实验表明，抑制11β-HSD1能够保护受到神经毒素刺激的海马细胞；而高龄大鼠海马细胞中的11β-HSD1水平升高则同时伴随了认知力下降。缺乏11β-HSD1的大鼠却没有随着年龄增加而出现认知下降。在人体，11β-HSD1抑制剂生胃酮（carbenoxolone）确实能够改善老年的认知能力。早期研究也提示，选择性11β-HSD1抑制剂能够提高高龄大鼠的记忆力，改善阿尔兹海默小鼠模型的病理改变。因此，选择性抑制11β-HSD1应该是老年记忆力障碍很有前景的治疗靶向。

P450氧化还原酶缺乏是甾源性紊乱

    微粒体P450系列酶的作用是代谢药物和促进类固醇合成，这个过程需要在P450氧化还原酶（P450 oxido-reductase，POR）作用下通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）传递电子。POR缺乏是先天性肾上腺增生症的一种形式，典型表现是类固醇的紊乱，包括了一系列POR的活性缺乏：21-羟化酶、17-羟化酶和17，20-羟化酶。POR缺乏的临床表现很广泛，从严重者如儿童两性综合征、肾上腺功能缺陷和Antley-Bixler躯干畸形症，到较轻表现者如多囊卵巢综合征。

应激系统慢性激活的效应

    通过各自特定的路线，应激系统能够有效地接受和整合认知、情感、神经感觉和躯体末梢等各种信号。应激系统的激活引起机体行为和物理体能方面的改变以适应这些刺激，而这些适应性改变其质量与其表现非常一致，统称为应激综合征。在正常情况下，这些改变是机体的主动适应，具有时限性，增加了机体的生存机会。时限性是指这些应激变化一般持续时间短或很有限，而应激反应的时限性特征也保证了机体在短时间内虽然抗自身生长、抗生殖、分解代谢为主、免疫抑制状态，但对个体却没有后续的负面效应。然而，应激系统长期慢性激活使CRH、糖皮质激素和儿茶酚胺持续分泌增高，引起机体一系列紊乱。

应激对生长的影响

    长期暴露于应激刺激能使许多儿童的长骨发育受到影响，其原因可能是精神心理方面的因素，也可能与其它慢性综合征有关。这些儿童的发育异常可能与血中糖皮质激素持续升高和伴随应激的促炎因子相关。激素和促炎因子系统性的影响了生长素——胰岛素样生长因子轴，同时也局部影响了骨骺板的发育。最近，人们对后者的理解越来越深，这为今后治疗患慢性炎症和生长迟缓的儿童指明了研究方向。

应激对糖代谢的影响

    应激引起的激素和其它血液循环中因子的改变能够影响机体的正常代谢，尤其是糖代谢的平衡。许多研究结果表明，急性应激使糖尿病I型和II型病人的血糖明显升高。应激效应对糖尿病患者血糖的影响来自两方面的因素，其一是应激激素对血糖的直接影响；其二，糖尿病患者在应激状态下往往忽视了治疗和血糖的严格控制。虽然现有证据不支持应激对儿童和成人的糖尿病I型有明确影响，但应激刺激能够导致肥胖和代谢综合征，使II型糖尿病患者病情进一步发展。应激系统与糖代谢平衡间的另一个有趣话题是，在急性病期间患者常常伴随应激性高血糖，导致病残率和死亡率上升；而胰岛素的使用则能够有效地降低这些患者的病残率和死亡率。

#p#副标题#e#

应激对青春期的影响

    除了对生长发育和糖代谢平衡的影响，急性和慢性应激反应也影响到下丘脑-垂体-生殖腺(hypothalamic-pituitary-gonada，HPG)轴。研究证明，应激通过抑制HPG轴使脉冲式的促黄体激素分泌减少，但应激对青春期成熟的影响仍缺乏深入的研究。一些观察性的研究发现，儿童期的慢性应激刺激导致了青春期提前。一个大型的行为研究也表明，感知到家庭环境有压力的儿童其出现早熟的危险增加了15%。 同样，单亲家庭成长的儿童其初潮则提前了6个月，而出现早熟的几率是正常儿童的两倍。上述生长环境对青春期发育的影响其机制尚不明确，也许和家庭环境压力导致的隐私缺乏有关。

原发性糖皮质激素抵抗和高敏

    对应激激素的敏感度改变也会带来负面的生理效应。原发性糖皮质激素抵抗（primary generalized glucocorticoid resistance，PGGR）和原发性糖皮质激素高敏（primary generalized glucocortcoid hyper sensitivity，PGGH）是罕见的遗传性疾病，表现为整个或部分激素靶向组织和器官对糖皮质激素抵抗或者高度敏感，引起了HPA轴的代偿反应。生长激素受体hGR基因的突变损害了糖皮质激素的信号传导，改变了组织对糖皮质激素的敏感度，引起PGGR和PGGH。hGR活动的改变影响到许多正常生物效应，包括行为和生理应激反应、免疫和炎症反应、以及生长和繁殖。

儿童和青少年创伤后应激障碍

    创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）源于极度创伤的生活经历，而早年的创伤经历会使个体在将来出现PTSD。一个纵向研究评估了儿童经历车祸后一个月和六个月的激素水平，结果发现，车祸后类固醇有一个短暂的升高，随后一直保持正常水平，但去甲肾上腺素的水平却逐渐上升。这项发现揭示了儿童青少年PTSD的自然发病历史，在经历创伤事件后患者的应激交感系统和HPA轴呈现了一个特殊的作用模式，从而发展成PTSD。 患儿经历创伤事件的个体发育阶段和个体本身对PTSD的易感性，决定了其PTSD的临床和生理表现模式。

应激与胎儿大脑发育

    应激刺激对儿童神经行为和认知功能的影响在其胎儿期就已经存在。胎儿大脑具有高度可塑性，对周围信号刺激接收力很强。应激刺激对胎儿期大脑结构和功能的负面效应会影响大脑的发育。根据现有经验证据，母体的压力刺激和孕期肥胖增加了子宫内促炎纤毛，影响到了胎儿短期和长期的神经发育，从而使其在儿童期甚至成人期罹患精神疾病的易感性大大增加。

结论

    生物体的应激系统能协调机体主动适应各种压力，对维持机体在基础和压力状态下的内稳定非常重要。应激系统的激活使生物体在行为和躯体体能方面发生改变，提高其适应环境的能力，增加其生存机会。不合适和长期的应激反应会损害机体的生长发育，导致一系列的内分泌、代谢、自身免疫和精神方面的紊乱。这些紊乱的发展和严重程度决定于基因遗传及环境因素。生命早期所处的环境影响了HPA轴对压力刺激的应激反应，这表明在生命初期机体对威胁到生存的刺激因素的编程反应具有很高的可塑性，许多因素包括母亲的呵护都影响着这个编程。中枢神经系统在生命早期对压力的程序化反应模式对成人后的适应能力很有价值，这个程序确定了HPA轴对不同压力刺激合适反应的指数，使得成人后对刺激反应的适应时段最小化。

（作者：罗全伟、沈颖）

参考文献：《Science Signaling》2012;5:1-6