早在公元前1500年，当古埃及人在爱柏氏纸草纪事中首次描述了一种复杂难懂的疾病（即现在的糖尿病）时，他们不可能预见到，在20世纪末21世纪初，这种代谢性疾病会成为一种主要的流行病。根据国际糖尿病联盟的报告，全球糖尿病患者有3.66亿，而到2030年这个数字将攀升至5.52亿。此外， 2011年全球还有2.8亿糖耐量异常人群。到2030年，这个人群将扩大至3.98亿。因此，到2030年，全球将有近10亿糖耐量异常人群。糖尿病流行的同时也伴随着肥胖和动脉粥样硬化性心脏病的流行，而且其根源可能是胰岛素抵抗，也被称为代谢综合征。为什么当今社会会发生代谢综合征大流行？以往普遍认为，这可能与现在人们的不良生活方式和总体营养过剩有关。然而，针对这个问题，美国纽约西奈山医学院的Weijing Cai等在近期的《美国科学院院报》上发表了研究文章，提出了一种可能存在的新解释。
遗传对于糖尿病的影响非常重要。然而，除了表观遗传效应和微生物的影响，人类的基因组成在过去的三四十年不可能发生巨大的变化。因此，人们普遍认为的“邪恶三大巨头”——肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化可能是由于营养过剩造成的，而且这种观点在发达国家和发展中国家都非常流行。当人类摄取的卡路里超过了机体的需求，多余的能量就会被人体以脂肪的形式储存起来。这些脂肪组织其实是一种活跃的内分泌器官，但如果过量，就可能导致胰岛素抵抗。在合并胰腺β细胞分泌胰岛素基因缺陷的易感人群中，这个过程将最终引发糖尿病（图1）。这种由于脂肪组织过量积聚（尤其是在腹部内）导致的胰岛素抵抗的发病机理尚不明确，但可能与炎症标记物产生量的增加和某些对胰岛素敏感的脂肪因子（例如脂联素）的分泌不足有关。因此，炎症被认为是导致这些过程的关键。那么究竟是什么触发了炎症？
通过一系列精心设计而具有说服力的小鼠实验，Cai等发现了一个可能的“缺失环节”。他们证实晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End Products，AGEs）负责诱发炎症状态，从而导致了胰岛素抵抗和高血糖症。
AGEs主要是通过蛋白质和脂类的非酶糖基化在组织和血液循环中形成的。同时，这类物质还大量存在于现代饮食中。最为人们所熟悉的AGE前体是糖化血红蛋白，后者是一种被广泛应用于诊断和评估糖尿病治疗进展的标记物。糖化血红蛋白也是糖尿病并发破坏性微血管性和大血管性病变的预测因子（例如：可致盲的视网膜病变；致肾功能丧失的肾脏病变；引起截肢的血管性病变和神经性病变）。最新监测血循环中AGEs（包括那些通过饮食摄入的AGEs）的技术已经被开发出来，并被投入到临床实践。这将比糖化血红蛋白更能早期发现和治疗糖尿病和糖尿病前期。
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2012年9月25日出版的《美国科学院院报》上发表了一篇Helen Vlassara医学博士带领下的研究小组的论文。在这项研究中，Cai等研究者给予实验组小鼠连续四代喂食富含甲基丙酮醛（methyl-glyoxal，MG；一种高阶的AGEs）衍生物的饮食，而对照组小鼠给予匹配的对等饮食，但不含MG。两组小鼠的饮食均有正常的热量和脂肪，从而避免了研究结果被营养过剩等混淆因素所干扰。结果发现，喂养MG的小鼠数代后出现了脂肪组织增加和胰岛素抵抗，表现为体内葡萄糖和胰岛素水平升高，且胰岛素受体信号级联（酪氨酸磷酸化胰岛素、IRS-1、IRS-2和Akt）异常。同时，实验小鼠的脂肪组织和骨骼肌摄取胰岛素刺激的2-脱氧葡萄糖的能力也明显下降了。实验小鼠的巨噬细胞和脂肪细胞都转变为了促炎表型，表现为脂肪细胞、间质血管细胞和腹腔巨噬细胞中的TNF-α、CD11c和MCP-1水平的升高。这些变化出现在第三代MG喂养小鼠中，且出现的年龄段明显早于对照小鼠。通过这种方式，Cai等成功模拟了人体并发高风险的糖尿病和动脉粥样硬化症的代谢过程。
如果这个实验结果能在临床试验中得到证实，这将改变人们对代谢综合征发病机理的认识，所产生的影响将是全球性的，因为这将有助于建立一种专门针对AGEs的可以预防2型糖尿病的新方法。来自于糖尿病预防计划的循证医学证据显示，改善生活方式（通过节食和运动来减轻体重）能够降低高风险人群并发糖尿病的几率。然而，实际上人们往往很难坚持这些措施。在不改变饮食中卡路里含量而仅仅改变食物的烹调方式（少用高温而多用水）的情况下，就能够降低血液循环中的AGE水平。然而，即使只是这种相对简单的饮食改变，也很难被推广至广大人群，因为这涉及到生活习惯的改变。此外，食品工业这个层面可能也需要采取一些额外措施，配合多层面的教育运动，如控烟。人们需要研发能够降低食物中AGE吸收的药物。此外，Cai等研究人员还发现了一个包括AGE 受体1（负责清除血液循环中的AGEs）和一个存活因子——SIRT-1（能够抑制炎症并促进产生脂联素和脂肪动员）的系统。研究发现，在MG喂食小鼠体内的胰岛素靶向组织（白色脂肪组织、骨骼肌和肝脏）中，该系统受到了明显抑制。如果能够找到重新激活这个系统的方法，那么将有助于降低代谢性疾病的风险。
当然，还有很多没有解答的问题。美国纽约Beth Israel医学中心的Leonid Porstesky教授认为，让他最感兴趣的是，对比对照组小鼠，为什么MG喂食的小鼠的脂肪组织会增加？如果饮食中热量是一样的，为什么实验小鼠会有过量的能量被储存起来？Cai等研究人员发现，脂肪组织中的SIRT-1被显著抑制，并认为过量的AGEs可能会破坏脂解作用。目前已知，脂肪组织中过量的糖氧化脂肪（AGE脂肪）其实具有较少的能量活性。因此，是否有可能是AGEs影响了棕色脂肪中的线粒体功能，从而降低了非战栗性产热？高AGE含量饮食是否有可能影响人们的身体活动水平？（还记得在富含AGE的感恩节晚餐后，你是如何感觉的？）另一个无法回答的问题是为什么代谢状态的变化在小鼠第三代达到顶峰，这其中是否受到了表观基因的影响？显然，科研人员还需进行大量的工作来解答这些和很多其他的问题，从而让读者能更充分地理解这种以AGEs为基础的手段来预防代谢性疾病。
总而言之，Cai等研究人员在动物实验模型中发现了一个以AGE为中心的能增加胰岛素抵抗和糖尿病发病风险的系统（图1）。结合之前的相关研究，证实了AGEs对胰岛素分泌是有负效应的，这个发现也许能引导人们研发出新的预防和治疗糖尿病及其相关疾病的手段。或许更重要的是，科研人员可以从Cai等的研究工作中，找到一些针对社会流行的“老”疾病的新方法，从而超越营养过剩，寻找到更深层的“罪魁祸首”。（作者：沈颖、王敏骏）
参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2012;109:15888-15893
《Proceedings of the National Academy of Sciences》2012;109:15537-15538