全世界大约有3500万阿尔茨海默病患者。随着人口老龄化，到2050年这个数字预计会翻3倍，因此迫切需要一种预防阿尔茨海默病的方法，而该病的治疗也将会带来巨大商业利润。但从伦理及可行性方面考虑，在普通人群进行预防性治疗试验是行不通的。

阿尔茨海默病的家族追踪

    Reiswig在美国俄克拉荷马州Tulsa互动公司担任创意总监， 有阿尔茨海默病的家族史，他祖父在42岁时发病。Reiswig说：“我的祖父有13个兄弟姐妹，在这14人中，10人被诊断为早发型阿尔茨海默病。这对我的家族来说是毁灭性的。”Reiswig的父亲和叔叔在50岁及38岁时出现老年痴呆症状，他知道自己有50%的可能会得这种病，也许在下一个十年就会发生。当然，也可能家族性阿尔茨海默病的基因在他身上发生了突变，从而幸免于难。

    对于大多数人来说，阿尔茨海默病就像遥远地平线上的乌云，或在晚年可能会发生的一场暴风雨。而这对于全球约500个家庭来说是更为直接的威胁：这种遗传性疾病会在青壮年时期就发病。这些家庭都存在独特的异常基因。这类突变基因宣告了一个残酷的现实：继承这些基因的人将无法逃脱阿尔茨海默病的“魔掌”。如今，这些家庭成为阿尔茨海默病临床研究关键阶段的焦点：他们成为首批通过干预来预防疾病的临床试验的受试者（试验入组的是还未有疾病迹象的高危人群）。

    过去十年，阿尔茨海默病研究者不断遭遇失败，一个又一个具有前景的临床试验在最后阶段遭受失败。最近的一次试验失败就发生在几个月前，辉瑞与其伙伴宣布终止研发的阿尔茨海默病免疫治疗药物bapineuzumab静脉注射液Ⅲ期临床研究，源于该药在Ⅲ期临床试验中对轻度至中度阿尔茨海默病患者在功能恢复上未能达到预期目标。这些研究的失败使得人们提高了对这一领域指导假说的怀疑：即大脑中一种被称为β淀粉样蛋白的蛋白片段积累使疾病进展，最终杀死神经元并夺走人们的记忆和清晰思路。而另一种解释是，抗淀粉样蛋白治疗的失败是由于患者服用得太晚。如果这类治疗能早几年就开始，即在大脑不可逆损伤发生前就给予抗淀粉样蛋白治疗，也许就能避免发病。

    新开展的临床研究将把这种想法付诸于试验。研究费用将来源于医药公司、国家健康研究所及私人的慈善捐款。Reiswig和他的兄弟打算参加其中一项由密苏里州华盛顿大学医学院的研究者们建立的显性遗传阿尔茨海默病网络（Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN）所主办的一个临床试验项目。另外一个由阿尔茨海默病预防协会（Alzheimer' s Prevention Initiative, API）主办的临床试验将研究哥伦比亚的一个阿尔茨海默病遗传家族。第三个被称为抗淀粉样蛋白疗法的临床试验将选取与前两个不同的人群作为研究对象，纳入的全是没有携带突变基因的人群，但是这些人经过大脑的影像学扫描后，都能从中找到淀粉样蛋白沉积的迹象。这三项将在明年开展的临床研究被认为是迄今以淀粉样蛋白假说为依据开展的最严格的临床试验。

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与疾病作斗争

    全世界大约有3500万阿尔茨海默病患者。随着人口老龄化，到2050年这个数字预计会翻3倍，因此迫切需要一种预防阿尔茨海默病的方法，而该病的治疗也将会带来巨大商业利润。但从伦理及可行性方面考虑，在普通人群进行预防性治疗试验是行不通的。因为普通人患阿尔茨海默病的几率非常低，不可能预测出将来谁会患上这种疾病，而且这种试验需要招募好几千人，他们中的许多人也许永远不会患这种病，但却要长期服用抗淀粉样蛋白药物，并承受未知的用药风险。幸好有Reiswig家庭这样的遗传性阿尔茨海默病家族的存在：他们携带的某些决定性的突变基因除了可以让我们清楚地知道哪些人能从试验性治疗中获益外，还可以让我们知道该治疗是否有效。

    在地处咖啡豆种植地及印第安人村庄之间的哥伦比亚麦德林市，神经学家Francisco Lopera已经对世界上最大的阿尔茨海默病家族进行了连续数十年的跟踪研究，这个家族也将是API主办的临床试验的重点对象。Lopera看的第一位病人是一位47岁的男性痴呆患者，那还是在1984年，当时他是安蒂奥基亚大学医学院的一名神经内科住院医生。在1980年至1990年间，Lopera对麦德林市进行了仔细的探访，期间还要与当地的贩毒集团及游击队作斗争，最终，他拼凑出了完整的遗传性阿尔茨海默病家族族谱。在20世纪90年代中期，Lopera和美国加利福尼亚大学Santa Barbara学院的神经科学家Kenneth Kosik合作，最终发现了这个家族的致病基因——一个名为PSEN1的突变基因。在这个大约5000人的大家族里，大概有1500人携带这种突变基因。

    在哥伦比亚进行的API临床试验将检测由Roche公司的子公司Genentech公司开发的crenezumab——抗淀粉样蛋白抗体在预防阿尔茨海默病方面的作用。API研究负责人Eric Reiman和美国凤凰城Banner阿尔茨海默病研究所的Pierre Tariot教授告诉我们，100名突变基因携带者将接受每两周一次的crenezumab注射。他们介绍说API临床试验之所以选择crenezumab进行研究，是因为动物研究表明这种药物可以有效清除好几种不同形式的β淀粉样蛋白。此外，crenezumab还能避免其它抗淀粉样蛋白药物罕见但具有潜在危害的副作用，如可能导致血管渗漏，引起大脑水肿或形成微小出血点。Genentech公司对于轻中度阿尔茨海默病患者进行的临床试验中，至今还未发现这些副作用，因此crenezumab或许可以大剂量安全地给药。

    在哥伦比亚，100名突变基因携带者将作为对照组接受安慰剂注射，研究者将另外纳入100名没有携带突变基因的家族成员作为阴性对照。Reiman觉得设置这个阴性对照组非常有必要，因为所有人都不想知道自己是否携带了这种突变基因。而让没有携带突变基因的人参加试验就是为了起到这一作用，这样无论参与者或是医生都无法知道他们的遗传状况。参加试验的突变基因携带者年龄可以低至30岁，只要其父母在45岁前患上阿尔茨海默病，他们就都可以接受crenezumab的治疗。

    判断疗效的首要标准是认知能力测试的改善情况，但研究人员同时也会收集生物标志物，包括大脑淀粉样沉积的影像扫描等。整个试验预计需要5年时间。Lopera表示这些家族成员都非常希望参加这个项目。因为经过这么多年的研究，这些家庭成员仍只能眼睁睁地看着他们中的许多人患上这种疾病，却束手无策。这次的临床试验给他们带来了新希望。Lopera说，这是研究人员第一次能够提供一个治疗方案。

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多管齐下

    Reiswig及其家族成员将要参加DIAN的临床试验，其设计与上述项目截然不同。凡是携带了与早发型阿尔茨海默病相关的突变基因PSEN1、PSEN2和APP的人都是DIAN项目的招募对象。项目的负责人，美国华盛顿大学的Randall Bateman介绍说，研究的第一阶段预计会持续2年，将试验3种不同的化合物。最终将选择哪3种化合物进行试验还未确定，但确定的是这3种化合物针对的靶点都是β淀粉样蛋白，要么是降低β淀粉样蛋白的含量，要么可以加快其从大脑的清除速度。

    DIAN试验第一阶段的重点将放在对生物标志物的检测上。最近，DIAN项目的研究人员在早发型阿尔茨海默病家族成员中发现，他们大脑的病理改变会比认知障碍更早出现。DIAN试验的科研人员对128例试验参与者进行的研究发现，这些参与者脑脊液中的β淀粉样蛋白浓度在初次发病前25年就开始下降。这一现象表明大脑中产生的β淀粉样蛋白会被循环系统清除。大脑影像学扫描也反映了淀粉样蛋白的沉积及脑萎缩在阿尔茨海默病症状出现的15年之前就已经发生。此外，在该试验的第一阶段，研究人员还将监测其它一些生物标志物及参与者的认知能力，然后再根据结果选择1至2种最有希望的药物进行后续研究。

    和API试验一样，DIAN试验也将招募没有携带突变基因的遗传性阿尔茨海默病家族成员。此外，这两项试验将提供遗传测试和遗传咨询服务，供那些有需要的参与者使用。Reiswig就是为数不多的想知道自己遗传状况的人之一。他说他一直认为自己是突变基因携带者，因此他和妻子一直都生活在阿尔茨海默病的阴影之下，他们把钱都花在度假上，几乎没留多少养老金。如果检测结果阳性，那么Reiswig就会好好和自己的孩子谈一次。他会给自己拍一段录像，让孩子们还能时常记起他们父亲在没发病之前的样子。否则他的孙子们就没机会知道爷爷当年的风采了。

提前扫描

    不同于API和DIAN临床试验项目，A4试验并不只想预防突变基因而导致的发病。A4试验计划招募年龄在70岁及以上、影像扫描显示大脑中已经出现β淀粉样蛋白沉淀的老年人参加试验。

    A4试验计划招募500名β淀粉样蛋白检测阳性及500名β淀粉样蛋白检测结果阴性的人参加为期3年的双盲试验，对这些参与者的认知状况进行随访。另外还有500名β淀粉样蛋白检测结果阴性的人作为平行对照纳入该试验。Sperling说研究团队将在今年12月底之前选择一种药物作为试验用药，因为到时才能得到更多有关bapineuzumab和solanezumab两种抗淀粉样蛋白药物的临床试验信息（solanezumab由礼来公司开发，目前正在进行Ⅲ期临床试验）。即使这两种药物在治疗阿尔茨海默病患者的试验中都失败了，也许其还能起到预防疾病的作用。

    A4试验会设立一个伦理小组，他们会测试试验结果对将来有发生阿尔茨海默病危险的参与者造成的心理影响。该试验的首席研究员之一，哈佛大学的Reisa Sperling说道：“这真的是一个好机会，可以研究普通人在得知自己可能患上阿尔茨海默病后会有怎样的反应。”

孤注一掷

    这些临床试验的结果意义非凡。如果试验都失败了，对于最近看似有广阔前景的阿尔茨海默病治疗药物来说将是沉重的打击，甚至可能彻底推翻淀粉样蛋白假说。

    但是如果试验取得了成功，哪怕只是微不足道的一点成果，对于阿尔茨海默病的研究来说也将是一个巨大的成就。虽然在早发型和迟发型阿尔茨海默病的致病机制是否相同这个问题上还存在争议，但许多研究者都认为相差不大，也就是说能预防及缓解早发型阿尔茨海默病的药物，那么也应该能治疗所有阿尔茨海默病患者。此外，循此逻辑，我们还应组织对ApoE4突变基因（该基因会增加迟发型阿尔茨海默病的发病风险）携带者进行一次临床试验。

    不论这3项先驱试验的结果如何，数百万人都期盼着研究结果的发布，并渴望在他们年老时依旧心智健全。

（作者：胡俊、沈颖）

参考文献：《Science》2012;337:790-792