21世纪，人类面临的主要公共卫生挑战是许多常见的、重要的病原菌的抗生素耐药性的不断进展，例如大肠埃希菌、克雷伯氏肺炎菌和金黄色葡萄球菌。《柳叶刀》杂志上关于抗生素的系列文章明确展示了抗生素广泛使用的证据，提供了关于抗生素的持久性和有效性的资料，这一系列文章主要讨论了人类临床上合理使用或滥用抗生素导致耐药菌产生的情况，同时也包括了其他导致耐药菌发生发展的源头，例如制药行业的废弃物和污染，畜牧业，以及自然界微生物的自然选择和进化。

大量实质性的证据显示，抗生素的使用量很大一部分是用在了畜牧业中。近期的调查发现，保守估计，从2010年至2030年，畜牧业中抗生素的消耗量将增加2/3，在一些处于快速发展期的国家中，抗生素的使用量将增加1倍，这些国家包括巴西、俄罗斯、印度、中国和南非。目前，中国是抗生素生产量和使用量最大的国家，到2030年，估计中国的畜牧业将消耗全球抗生素产量的1/3。Alison Holmes及其同事的研究提示，畜牧业中抗生素的滥用是一个明显的、持久性的、促使抗生素耐药性产生的驱动因素。其他研究表明，全球的食品贸易使得畜牧业中抗生素的使用情况和人类耐药菌的产生之间的联系变得模糊不清。目前，越来越多的证据表明，畜牧业中抗生素的使用和临床上抗生素耐药性的发生发展之间存在相关性，这些证据大部分来自于基因分析的结果，这使得人们得以追踪耐药性基因的来源。

通过全基因组测序和种系遗传学技术，国际研究团队发现了感染人类的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌在畜牧业中进化成耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（meticillin-resistant S aureus，MRSA）的进化历程。畜牧业中发现的MRSA（克隆复合物CC398），目前常常会感染从事或非从事畜牧业的人类，这就是一个明确的事实，表明畜牧业中进化出的多重耐药致病菌，随后会感染人类。基因谱图和流行病学研究已经确证了多重耐药的尿路感染细菌和来源于家禽的大肠埃希菌之间的联系。而且，对人类肠道抗生素耐受基因组的一项多国分析显示，耐受畜牧业中也使用的抗生素的基因最为丰富。沿着食物链对样品进行全基因组测序，能够揭示和量化耐药菌在畜牧业和人类临床之间的双向传播，但是这受限于取样的范围的合理性，该抽样样品需要考虑抗生素使用的特异性、环境传播的复杂性和全球畜牧业的广泛多样性。

分子流行病学的发展和应用，使得人们对这一问题有了越来越清晰的认识。科学家们通过开展给食用型动物添加或撤除抗生素的实验，得到了可以证明农业中抗生素的使用和耐药菌出现之间的相关性的强有力的证据。例如，在美国，通过将氟喹诺酮类抗生素添加到肉鸡的饲料中，研究人员发现，该行为和人类耐环丙沙星的弧形杆菌的快速增加相关。类似的例子还有，在加拿大，通过自愿撤除往肉鸡中注射头孢噻呋后，研究人员发现，人类中感染第三代耐头孢菌素的沙门氏菌的人数急剧下降。虽然上述例子简单明了，但是仍然缺乏足够的证据来确定和衡量畜牧业中抗生素的使用给整个公共卫生系统造成的负担有多大。

畜牧业中使用抗生素的目的包括：促进动物生长、预防疾病和疾病治疗。在世界上的不同地区，畜牧业中使用的抗生素的种类和剂量存在很大差别，抗生素的使用方法和相对重要性也有很大不同。其中，最受社会诟病的是，使用抗生素进行辅助治疗从而达到促进动物生长的目的。

2006年，欧洲明令禁止在畜牧业中使用抗生素来促进动物生长，其中丹麦就禁止了在猪和家禽中使用抗生素来促进生长，该政策实施后，畜牧业中抗生素耐药性的发生率从2006年开始下降。美国仍在激烈地讨论抗生素生长促进剂的使用事宜，截至2012年，美国仍然没有相关的指导原则明确家畜饲养人不得使用抗生素类生长促进剂。迫于消费者的压力，2014年，位于美国的Chick-fil公司宣布了5年内将在鸡禽生产线中禁止使用抗生素的计划。随后，家禽界的巨头McDonald’s和Costco公司也迅速跟进了类似的抗生素禁令。Ramanan Laxminarayan及其同事对抗生素在畜牧业中的使用与畜牧业本身的增长率之间的关系提出了质疑，认为在畜牧业中禁止使用抗生素类促生长剂只会导致全球畜牧业产量的温和下降。虽然使用抗生素类促生长剂的促生长效果存在差异，但是使用抗生素来促进动物生长和来预防疾病之间存在着明显的界线。畜牧业界存在一种认知，虽然可能不是真实的，即在畜牧业和水产养殖业中使用抗生素是受经济激励的，否则，农业界的抗生素使用量不会如此之大。在农产品界，拥有最佳的繁殖、饲养和卫生条件的养殖场减少使用抗生素后对养殖场的影响，与那些中低收入国家的繁殖、饲养和卫生条件不佳的养殖场减少使用抗生素后的影响是不同的。

在发展中国家存在双重问题，小农场缺乏使用抗生素的权限，而集约型生产的大农场过度使用了抗生素。和发达国家相比，发展中国家的农业发展更多地依赖于抗生素，这是由于发展中国家的环境中有更多的致病菌和更低的生物安全保障水平导致的。减少抗生素使用的全球政策的实施必须结合特定环境的具体情况，不能全盘禁止，以避免给人们的食品保障等生计问题带来负面的影响。

Christine Årdal及其同事呼吁将快速起效和长期作用的政策相结合。虽然目前仍然需要更加强有力的证据阐明耐药菌如何从动物传播到人类的复杂的过程，但是医疗业、农业和畜牧业也迫切需要就目前得到的证据采取措施来改变现状。Osman Dar及其同事承认，在中低收入国家通过立法来禁止抗生素的使用存在困难和巨大的挑战，并承认保证抗生素仍然可以用于控制动物疾病的重要性，但是，他们仍然强烈支持全球的畜牧业禁止使用那些对人类而言非常重要的抗生素来促进动物生长或预防疾病。随着交通运输网络和国际贸易的发展，致病菌也快速地在世界范围内传播，使得抗生素的耐药性成为一个全球共同面临的问题，所以需要采取全球合作的政策，联合多部门来解决这个问题，平衡各个部门的利益和义务。

如果要保证未来我们还有有效的抗生素来治疗人类和动物的疾病，就必须认识到，人类的健康与动物的健康和环境的健康息息相关。因此，需要在全世界范围内采取这种包容性的健康措施，来减少耐药基因的选择压力，从而保护对人类具有重要作用的抗生素。

(作者：包丽霞、高石)

参考文献：Lancet 2016;387:e1-e3