医学界普遍认为，糖尿病患者如果没有严格控制好血糖，就会引起不同程度的微血管及大血管病变。无论是1型还是2型糖尿病，严格控制血糖水平能有效减轻这些病变。在1型糖尿病患者中，胰岛β细胞受到自身免疫系统的攻击，进而出现选择性破坏，导致胰岛β细胞功能受损，引发高血糖，甚至可以直接导致心血管意外的发生，严格控制血糖能明显降低这一风险。
大约20年前，英国曾进行过一项大规模的前瞻性糖尿病研究，结果显示，2型糖尿病患者严格控制血糖能降低大血管病变的风险；也有研究显示，血糖水平控制在接近正常范围能减少糖尿病并发症的几率，如果加强血糖控制，使糖化血红蛋白（HbA1c）控制在7%以下，对微血管和大血管有明显且持续的保护作用。除此以外，随着疾病的进展，伴随而来的高胰岛素血症、高脂血症及高血压都会增加心血管疾病的风险。
其实，糖尿病的研究，尤其是2型糖尿病，存在着许多困难。尽管在一些荟萃分析中发现，严格控制血糖对心血管系统有一定的好处，但最近的一些随机对照试验却并不支持这一观点，低密度脂蛋白胆固醇也许越低越好，但血糖却并非如此。在一项有关糖尿病患者心血管疾病的风险评估试验中，严格控制血糖组的死亡率反而比非严格控制组更高，这一结果激起了关于监控血糖指标的争论，许多机构的指南和专家都各执己见，甚至连HbA1c的重要性都存在争议。
由于担心严重低血糖和过于激进的降糖治疗方案具有潜在的心血管意外风险，因此，无论是医生还是病人，最想知道的是外周血糖控制在什么水平最好。换句话说，也就是不发生心血管并发症的血糖上限是多少。
英国学者Steele等人为此开展了一项关于单基因糖尿病的研究，为糖尿病患者的血糖水平研究提供了线索。青少年成年起病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）的病因是编码葡萄糖激酶（glucokinase, GCK）的基因失活或者缺失，这些患者先天就有轻微的空腹高血糖症状。葡萄糖激酶是胰岛β细胞的重要感受器，它的活性取决于葡萄糖浓度，血糖越高，酶的活性就越高，它能作为限速酶催化葡萄糖磷酸化，形成6-磷酸葡萄糖，在胰岛素的分泌过程中起关键作用。而发生GCK基因突变的患者则需要更高的血糖浓度促使胰岛β细胞释放胰岛素，他们的空腹血糖一般会达到100mg/dl
～150mg/dl，而HbA1c达到7.5%左右。除了怀孕的女性MODY患者，MODY患者一般不需要降糖药物治疗，因为他们已经耐受了自身血糖调节的机制。由于MODY患者长期处于轻度高血糖的状况下，因此是试验的最佳人选，还能排除肥胖、高血脂、高血压和自身免疫性疾病等因素的干扰。
Steele等开展的这项研究探讨了高血糖水平人群糖尿病并发症的风险。试验于2008年8月至2010年12月在英国开展，是一项关于微血管和大血管病变的横断面研究。共纳入99名MODY患者，也就是GCK突变基因携带者（中位年龄48岁），91名与GCK基因突变者有亲属关系但不携带GCK突变基因的非糖尿病者（中位年龄52岁），以及83名在45岁之前诊断为早发型2型糖尿病的患者（中位年龄54岁）。其中，MODY患者平均患糖尿病的时间为48年，早发型2型糖尿病患者平均发病17年，主要研究终点事件为糖尿病肾病、视网膜病变、外周神经病变、外周血管病变及心血管疾病。患者的视网膜病变，通过眼底检查进行确认，并依据英国标准化分级体系进行评分。心血管评估通过调查问卷及十二导联心电图获得，并通过病历记录进行补充。
试验结果显示，与事先预想的一样，三组人群的HbA1c呈现出不同水平，非糖尿病对照组为5.8%，GCK基因突变组为6.9%；而2型糖尿病组为7.8%，且该组体重较重，空腹血糖、收缩压及甘油三酯水平均较高，其中不少人服用降糖药、降压药、降脂药，而且这些患者吸烟比例较高，高、低密度脂蛋白胆固醇水平较低，高血糖时间较短。研究人员发现：蛋白尿、增殖性视网膜病变、黄斑水肿、缺血性心脏病等严重并发症在GCK基因突变组中较少见，发生率0～4%，微量蛋白尿和神经病变等轻微并发症的发生率则为1%～2%，与对照组相差无几。而早发型糖尿病患者出现蛋白尿的几率为10%，出现微量白蛋白尿的几率为21%，早发型糖尿病患者神经病变的发生率高达29%。同时，GCK基因突变者微血管并发症发生率较低，与对照组相比无明显不同，都比早发型糖尿病患者低。唯一例外的是在糖尿病视网膜病变方面，对照组有14%的发生率，早发型糖尿病组发生率为63%，GCK突变组为30%，介于两者之间。但与早发糖尿病组28%的患者需要激光治疗相比，GCK突变组和对照组均不需要激光治疗。且在GCK基因突变组中， 81%伴有视网膜病变的GCK基因突变者微血管瘤少于5个，GCK突变组病人的视网膜病变没有一例严重到影响视力的程度；而糖尿病组35%视网膜病变情况较严重。
大血管病变的比例呈现出与微血管病变相同的趋势，GCK基因突变组发生率为4%，对照组11%，糖尿病组高达30%；其中，外周血管病变，包括有无截肢、间歇性跛行、外周动脉壁硬化等在GCK基因突变组只有1%，对照组3%，而糖尿病组高达16%；GCK突变组发生心肌缺血的患者占2%，对照组5%，糖尿病组仍旧达到16%；在脑血管疾病中，GCK突变组和对照组都没有出现中风患者，而糖尿病组中风患者达5%。
这是一项迄今为止，最大规模、最长时间对长期暴露于轻微高血糖患者的研究，为糖尿病患者高血糖单一因素的认知提供了线索。在研究人群选择方面，GCK基因突变者的亲属最适合作为对照人群，与GCK基因突变组相比，他们有着相似的遗传背景，并发症发生率相差无几。通过这项试验，研究人员认为，之前指南推荐HbA1c控制水平低于7%的标准与糖尿病并发症的发生率并没有明显关联。以往的研究提示无论有没有糖尿病，HbA1c水平每升高1%，会使心血管疾病的风险增加10%～20%，而Steele等的这项研究显示，GCK基因突变者这一风险并未增加，提示单纯血糖轻微升高并不增加心血管意外的风险。还有一点须说明，尽管MODY患者不提倡降糖药物治疗，但在试验中，GCK基因突变组中仍有22%的病人服用降糖药物控制血糖，由于近期有试验证明降糖治疗并不能降低GCK基因突变者的HbA1c水平，因此这部分服药人群应该不会对研究结果产生影响。
另一方面，Steele等研究人员也认识到了这项研究设计的局限性，MODY患者的血糖普遍较为稳定，波动不明显，而且他们一般没有其他并发症的风险因素，如代谢综合征：内脏脂肪过多、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、高胰岛素血症等，因此一些结论并不能向一般的1型或2型糖尿病患者拓展。试验中，MODY患者比2型糖尿病患者年轻，平均年龄40岁，他们还有可能在未来的一些年里出现并发症。同时，2型糖尿病患者暴露在高血糖环境下的时间难以精确，因为大约有50%的患者在诊断前并没有糖尿病症状，他们的高血糖水平也许持续了很长时间，但再长应该也不会超过MODY患者。另外，MODY患者持续的高血糖能促发机体的代偿性反应，促使细胞和组织的耐受能力提高，这种耐受力也有可能在未来一些年中消失。总之，研究者认为HbA1c低于7%的标准，也许能对50岁以下、没有其他心血管风险因素的患者有降低心血管风险的指导意义，但对于老年患者，他们通常有多种并发症、血糖水平更高，可能并没有意义。
尽管存在诸多疑问，Steele等人的这项研究还是在单一因素高血糖对糖尿病并发症的影响方面取得了一定程度的突破，无论对GCK基因突变的MODY还是对一般2型糖尿病的研究都有所启示。另外，从更高的层面来讲，单基因遗传病的研究能够为人们对于复杂疾病的认识带来新的曙光。
（作者：刘元、白蕊）
参考文献：《Journal of the American Medical Association》2014;311:249-251