临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，其目的是确定试验药物的疗效与安全性。

对于任何一项临床试验来说，对试验结果的正确评价关系到试验产品是否能被投放市场，从而让更多的患者从中受益。对结果的评价需要采用正确的方法。目前评价试验结果主要分为医生评价结果和患者报告结局两类。医生评价主要是根据实验室的检查指标和仪器的检查结果、症状体征等方面对治疗结果做出一个综合判断；患者报告结局（patient report outcome，PRO）则是从患者的感受来评价病情变化，可能更注重的是症状的改善和生活质量的改善。两者相比较而言，医生的评价更专业，更客观；患者的评价更主观，但更直接。

随着医学模式的转变，患者报告结局的评价方式也逐渐受到研究人员的重视，在注册临床试验中也采取了该种评价方法。近年来，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMEA）也对患者报告结局的评价方式给予肯定。2006年2月美国FDA发布了关于PRO应用于新药研制和疗效评价的指南草案， PRO的评价方式将正式成为评价疗效和药物安全性的重要组成部分。

患者报告结局是指直接来自于患者对自身健康状况、功能状态以及治疗感受的报告，其中不包括医生及其他任何人员的解释。PRO数据是通过一系列标准化的问卷收集而来的，这些问卷作为测评工具，由明确的概念框架构成，其中包括了症状、功能（活动限制）、健康形态/健康相关生命质量（health related quality of life，HRQL）或生命质量、以及患者期望等各个层面的内容。目前PRO的评估方式更多地应用于慢性疾病，如心脑血管疾病、呼吸道疾病、糖尿病、高血压病、关节炎以及癌症与肿瘤等严重影响人们生存质量的疾病。通过PRO能更好地评价患者的生存质量，有统计结果显示，PRO可以帮助研究人员得知全面的患者治疗满意度、疗效和药物等对患者的影响，更重要的是对患者生活质量的改善情况。

但是在临床试验中PRO的评估方法也带来了一些潜在的问题。例如，当患者报告了一个严重的症状时，因为没有人监管这些信息，患者会发生什么情况？再如，一般情况下，只有到研究结束时，研究人员才会审核这些调查问卷，那么，如果病人在问卷中报告曾有自杀的念头，而且患者真的自杀了，医院或研究人员将面临怎样的法律责任呢？

目前，临床试验的研究人员和机构审查委员会（institutional review board，IRB）越来越关注患者参加临床试验所面对的危险和医院潜在的法律责任。由于对PRO信息没有进行审核，所以无法对需要立刻处理的体征或状态给予回应。这些所谓的PRO警报（PRO alerts）往往在问卷调查、患者提供的其他信息、以及研究人员与患者的交谈中表现为比较极端的评分结果。然而，无论在何种情况下，首要考虑的是必须确保参与临床试验患者的安全和健康。

当试验过程中发现这样的警报，研究人员该如何处理？目前的文献或者IRB并没有达成共识。此外，在试验方案或培训中，依然普遍缺乏管理该问题的相关培训。这可能会导致病人护理欠佳，也可能导致不同研究中心症状管理出现差异，从而影响试验结果。有证据表明，在缺乏恰当培训的情况下，研究人员对警报的反应可能会进行非预先规定的干预，以帮助试验受试者，而且往往不会报告这样的干预措施。如果临床试验的主要研究终点受到受试者情绪的影响，而这样的情绪并没有在进行临床试验的过程中发现和管理，那么就可能导致共同干预偏倚（cointervention bias），换言之，这些偏倚是由于干预措施产生的，而不是由于试验的操作方法产生的。这样就会对试验结果的评价产生影响。

因此，临床试验管理人员应该清醒地认识到：从临床试验一开始，PRO警报潜在影响和研究的责任风险便已存在；而且，预先制定一个一贯的、标准化的PRO警报处理计划是非常有必要的；试验方案中对该计划进行描述，并且准确传达给所有参加试验的研究人员。虽然最佳的PRO警报计划应该包括哪些内容目前还不清楚，但是对于PRO警报管理仍旧有可供选择的四种方法，包括研究人员盲法处理PRO数据、两部分免责声明、24小时帮助热线以及积极的PRO警报管理。但每一个方法从试验水平考虑还是受试者水平考虑都存在利弊。

一、盲法处理PRO数据

为保障受试者的安全与权益，在药物临床试验和医疗过程中，必须考虑伦理问题。在我国，《药物临床试验质量管理规范》就已经明确规定：为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。在患者参加临床试验之前都要签署一份知情同意书。对每一个临床试验来说伦理问题是首先要考虑的，因为可以保护受试者的安全。PRO作为临床试验结果的评价方法之一也要体现在知情同意书中，同时也要考虑患者的隐私保密性。结合患者报告结局的评价方式就是将医疗行为由以疾病为中心转向以病人为中心，临床疗效评价方式也应随之发生转变。在一些临床试验中，研究人员没有及时审核完成PRO调查问卷。而这种做法其实是存在伦理问题的。研究人员有责任保护病人在临床试验期间的利益。即使是盲法审核数据也会存在问题，如果对研究人员实行PRO数据盲法，那么可能会导致患者得不到最佳的护理。此外，盲法会阻碍问卷完成后的主动实时监控，从而降低了数据质量。

二、免责声明

在其他临床试验中，研究人员被要求仔细检查调查问卷，以确保内容没有被无意中遗漏。入组初期受试者会收到包括两部分的免责声明：①表明受试者所提供的专业数据具有隐私性；②如果受试者有所顾虑，可以联系他们自己的医生寻求建议。选择免责声明这个办法几乎没有成本，可以防止患者因担心会影响疗效而刻意隐瞒药物的反应情况，可以减轻研究人员的进行指导病人的负担，还增加了受试者的自主性和责任性。这种方法假设受试者具有明确自己需求的能力，那么，对于那些没有这个能力的人，试验者也就免去了部分的责任。此外，这种方法也不允许试验者正式地评估干预措施的水平。

三、24小时求助热线

第三种方法是为研究人员保留的上述免责声明的第一部分，但也提供了24小时求助热线服务（或独立专业人士的帮助热线）。这就可以通过确保提供个性化医学咨询，把研究人员从其保护患者的义务中解放出来。然而，这种方法还是有赖于患者的自我参考，而且这种方法不能对所有受试者进行“一刀切”的运用。内部服务不需要匿名。因此，应该确保研究人员能够收集警报相关的干预数据，最好是形成一种受试者随访的机制，从而可以尽可能地获得后续的干预措施数据。求助热线的优点是可以给患者立刻提供需要的帮助。但是，并不是所有的临床试验在收到PRO数据时便及时审核或录入的。而这种情况会导致需要帮助的患者不能及时被研究者发现。求助热线的一个明显的弊端就是资源的意义。

四、积极的PRO警报管理

第四个办法是对个别项目或重大事件的PRO警报进行实时核查和告知，例如自杀的想法和严重的抑郁症。这样研究人员就可以直接筛查调查问卷，对那些达到预设阈值分数的受试者给予回应。这个方法需要在临床试验方案中事先规定，还需要在试验文件中进行强化，并进行培训。对于大多数临床试验来说，比较合理的第一步应该是直接联系研究的受试者，讨论试验结果。这可以帮助解释PRO测量误差，因为作为一个临床医生可以更直接地评估受试者的顾虑或担忧，并提供相关建议。由于未来患者的报酬是不匿名的，因此，受试者需要知晓并同意他们的PRO数据是如何被使用的。这种方法的缺点是，它可能会侵犯受试者的隐私，并导致所提供的帮助并不受欢迎，还可能影响病人自我报告的临床试验结局。积极的PRO警报要求研究人员及时地将PRO数据录入到能够触发警报的系统中，这样做可能会增加研究基础设施和成本。但是，这样的做法不但可以收集共同干预的数据，而且也不需要受试者非常清楚他们到底出现了什么问题。相反，这种方法可以使得研究者履行其义务，并且保护受试者的利益，特别是当研究者知道受试者的这些利益已经在一定程度上被牺牲了。

现在，我们已经有充分的伦理及科学理由来要求研究者在处理PRO警报问题上达成共识。临时的干预措施可能将受试者置于风险之中，不仅给研究者施加了更多的压力，而且还导致了共同干预偏倚的风险，同时还牺牲了研究的整体性。在目前这个阶段还不清楚最佳和最合适的管理策略，对PRO警报正确的反应应该取决于临床试验的性质和风险特征。即便是一个临床试验内部具有不一致性，但是至少在不同中心的临床试验应该具有一致性。因此，研究者必须清醒地认识到，在临床试验设计的初期阶段就要考虑到PRO警报的可能性。最后，IRB应该在方案审批的时候继续强化这个概念，以确保无论是研究人员还是受试者都清楚地知道这些信息。

随着医疗模式的转变，选择临床治疗手段时，病人的参与和意见日益增多，病人的意见不单纯以临床结果为基础，而是自身状态综合性和全面性的反映，由此可以获得更全面的诊疗信息以指导临床。PRO量表是一种敏感、有效的测量工具。面对PRO警报无论从伦理还是从逻辑上来说都需要很好的处理，确保受试者安全，并获得最大利益。

（作者：马驰、费正弦）

参考文献：《Journal of the American Medical Association》 2013;310:1299-1230