由缺氧和胰岛素触发的信号通路可以显著改变细胞的新陈代谢。缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，Hif-1α）和Hif-2α的蛋白稳定性是由3个包含脯氨酰羟化酶结构域的蛋白同源异构体（prolyl hydroxylase domain-containing protein isoform，Phd）调控的。到目前为止，有三种氧依赖的脯氨酰羟化酶（Phd1，Phd2和Phd3）被确认。但是，敲除不同的Phd同源异构体基因对Hif蛋白水平会产生什么影响，目前尚未明确。

胰岛素受体底物2（Insulin receptor substrate-2，Irs2）是胰岛素合成代谢作用的关键调节剂，其表达降低可导致胰岛素抵抗和糖尿病。虽然Hif-1调节多种代谢途径，但并不明确Phd蛋白是否参与调节肝脏的糖、脂代谢。

美国加州临床科学研究中心的Taniguchi CM的研究表明，急性敲除肝脏中Phd3（又称之为Egln3）可以改善胰岛素敏感性和缓解糖尿病症状。这个效应是由于Phd3的缺失特异性地提高了Hif-2α的稳定性，从而加强了Irs2的转录和胰岛素刺激的Akt激活。Hif-2α和Irs2都是改善胰岛素敏感性所必需的。对其中任一分子采取基因敲除，均可以抵消Phd3基因敲除后糖耐量和胰岛素刺激的Akt磷酸化所带来的益处。该研究根据所有可能的编码Phd同源异构体等位基因的纯合敲除组合，构建了不同基因型的小鼠：Phd1fl/fl，Phd2fl/fl，Phd3fl/fl，
Phd1fl/fl；Phd2fl/fl，Phd1fl/fl；Phd3fl/fl，
Phd2fl/fl；Phd3fl/fl以及Phd1fl/fl； Phd2fl/fl；Phd3fl/fl。不同的Phd基因组合敲除所导致的Hif-2α水平上升，不但不能进一步改善肝脏代谢，而且还增加了毒性。

因此，特异性抑制Phd3可能被用来治疗2型糖尿病，从而避免对多种Phd同源异构体抑制所造成的长期毒性。（作者：赵永刚)

参考文献：《Nature Medicine》2013;19:1325-1330