4000年前
古埃及人发明了发酵，以酒精消毒，并发现了白柳树皮粉可以降体温。古人们认为黄金不生锈，代表永恒，遂将金粉制作各种饮料，以求永葆青春，长生不老。疾病被认为是上帝对人类的惩罚，忏悔并祈求神灵的保护，成为古代西方治病的方式。
2000年前
古希腊医学先知希波克拉底（Hippocrates）创建了床边医学（bedside medicine），强调采集病人的基本情况，如：年龄、性别、职业、身份（自由人或奴隶）、家庭收入、自然环境、家族史等，还了解饮食习惯、外出规律，并严密观察病情，做出预后判断。他及他的学生Galen创建了“体液”理论，认为人体内存在四种体液：红色的血液对应空气、黑色的胆汁对应土地、白色的痰液对应水、黄色的胆汁对应火，当这些体液失衡并淤积，人便生病，如：发烧人的皮肤会发红、心跳加快，则为红色的血液增加，并淤滞于体内，治疗的方法为“放血疗法”。以一小刀，挑开蓝色的静脉，将切口置于水罐中以防凝固，直至病人眩晕，一个疗程结束。尽管古希腊先知们创建的床边医学及医学伦理学仍被视为现代医学的基石，但许多唯心主义的医学理论已被摒弃，其中包括体液学说。
中世纪
疾病仍被认为是毒素聚集在体内，大刀阔斧的“壮烈”对抗疗法成为主流医学。以切割静脉及用水蛭放血、芥末油出水泡、土根碱催吐、氯化汞导泻等手段排毒，并使用鸦片止痛、奎宁抗疟疾、水杨酸降体温、汞（水银）治梅毒。那时，医生的培养均以师傅带徒弟的方式，外科医师为会切割静脉放血的理发师，内科医师则为会配置对抗疗法药物的药师。
最著名的对抗疗法的受害者当属美国第一任总统华盛顿。华盛顿领导美国人民实现了独立，建立了美利坚联邦共和国。他以身作则，遵照他制定的宪法，在任职两届总统到期后，他没有连任，更没有改帝制，而是选择退休。1799年，华盛顿出现喉咙疼痛、发烧，医生们给他采取对抗疗法，放了四次血，催了一次吐，导了一次便，敬爱的华盛顿总统在昏迷几次之后，永远离开了人世。数年之后，曾参与治疗华盛顿的医生回顾分析，前总统的诊断应该为化脓性扁桃体炎，并内疚地感叹：如果当时不用“壮烈”的对抗疗法，而是切开气管，我们尊敬的总统阁下不会死去。由于对疾病本质认识的错误，以及治疗手段的粗暴及短缺，病人的命运如同大海中漂泊的小船，在颠簸中飘向深渊，而医生的治疗，大有推波助澜的作用，加速了死亡的进程。
1768年，英国乡村医师Jenner发明了牛痘接种，安全有效地预防了天花，开创了生物制剂预防及治疗疾病的新理念。随着牛痘在全世界的应用，各种人体及动物体内提取的生物物质应用到病人，以求重复Jenner医生的奇迹，但均未如愿。除了牛痘，生物制剂被认为是低级、不可靠的。
英国大画家Fildes擅长深入底层社区，画反映伦敦贫民生活的画卷。在一个圣诞节的前夜，大画家的儿子高热，尽管请来医生到家里为儿子看病，但仍无回天之力，他的爱子在圣诞节的黎明死去。大画家无比感谢那位医生的精神，遂于1891年创作了不朽名作——油画“医生”（Doctor），以表达对医生发扬“关切”精神的赞美。在画中我们看到，病儿平卧在椅子拼凑的床上，左手垂下床沿，奄奄一息；父亲站在床尾，急切地望着坐在床边的医生；医生手撑下颌，关切地注视病儿，像是凝思，处方散落在地，身后木桌上不大的出诊包半敞着，没有更多的药物；母亲疲惫地趴在窗前的饭桌上，已经精疲力尽；窗外泛起一丝晨曦。在缺少治疗方法的过去，医生的床边关切是最佳良药，但疗效则听天由命。
19世纪末
第一个人工合成的化学药物阿司匹林诞生，开创了人类可以无中生有地创造药物的先河，为人们展示了无限的想象空间。一时间，以德国染料工业为龙头的研发机构，开始合成大量新的化学结构，并以动物模型开展试验。最著名的当属606的发明。梅毒被哥伦布的水兵们带回欧洲大陆，在世界上广泛传播，成为最可怕的致死性疾病。梅毒主要经性行为及接触传播，可侵犯全身多个器官，著名的Osler教授曾说过，只要掌握如何诊断及处理梅毒，就能成为一个成功的医生。梅毒的复杂性及严重性可见一斑。梅毒改变了人们的生活方式，西方的绅士及妇女开始戴手套，避免人与人接触，甚至一些王朝因梅毒而败落。因此，梅毒被认为是人类的头号敌人。当时人们以热水浴、汞的内用及外用治疗梅毒，但或疗效欠佳，或毒性极大。进入20世纪，Paul Ehrlich教授以砷为思路，在实验室不断合成含砷化合物，并对梅毒动物模型治疗，在筛选到第606个化合物时，动物体内的梅毒螺旋体被消灭，新的抗梅毒药物606横空出世，Osler教授在1908年获得诺贝尔化学奖。
606是第一个合成的抗微生物的药物，但它只对梅毒螺旋体有效。而其他微生物导致的感染仍严重威胁着人类健康。德国医生Gerhard Domagk想成为Ehrlich第二，他以大鼠链球菌感染模型，筛选超百种染料的抗微生物作用，经过不懈努力，终于发现了磺胺，并获得了诺贝尔奖。
20世纪40年代
药物发展迎来了黄金期。战争加速了青霉素的研发，并将Fleming教授的一个不经意发现实现了产业化，改变了战争时局；德国为了保障其部队在疟疾肆虐的北非作战，改良了奎宁，发明了氯喹；氮芥被意外发现可治疗肿瘤，开创了肿瘤化疗的新理念；在对细胞核甘酸认识的基础上，发明了核苷酸类似物，6-巯基嘌呤、甲氨喋呤；发现及合成了糖皮质激素。以上数个发明大多获得了诺贝尔奖，人类开始自信地向消灭感染、治愈肿瘤、解除疼痛的目标迈进。
但聪明的微生物不断变异，躲避着我们抗生素的攻击；消灭肿瘤的代价是正常细胞的误伤，肿瘤的缩小让人类付出生命及生活质量的代价；以激素为基础的抗炎镇痛治疗产生了可怕的不良反应，人们开始谈激素色变。治疗形式的进化并没有改变“壮烈”疗法的性质。
世界上出现了诸多跨国医药巨头和联合科研机构，不断努力研制新药。但面对严格的药审制度和日益上升的研发费用，跨国公司常以市场回报为导向，开发大病种药物，以期高额回报。但对许多少见病的研究却缺乏商业动力。WHO统计，目前已知的6000余种人类疾病，绝大多数无药可治。
21世纪
药太少的痛苦仍在延续。笔者从事自身免疫性疾病的研究，目睹了这一领域仍饱受药太少痛苦的煎熬。
狼疮，是累及全身多系统的自身免疫性疾病。在20世纪30年代，其五年生存率仅为30%；至20世纪50年代，随着激素的应用，狼疮病人的五年生存率提高到了50%，病人死亡的主要原因为狼疮活动；20世纪70年代，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）开始尝试应用抗肿瘤药物环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX）治疗狼疮，并逐渐形成了静脉CTX的NIH方案，病人生存率大大提高，结合控制血压、降低血脂、保护重要器官等治疗，狼疮病人的五年生存率达到了90%。但狼疮病人的早亡率仍高于一般人群三倍，狼疮性肾炎仍然是导致继发性终末期肾病的第一病因。而全世界治疗狼疮的药物仅为50年代美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的阿司匹林、氯喹及糖皮质激素，因没有商业利益，无药厂开展研发NIH方案中的CTX，CTX仅停留在临床医生标准用药阶段，治疗狼疮的适应症始终未获药政部门批准。虽然近期我国国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)在世界率先批准了爱若华（来氟米特片）用于治疗狼疮性肾炎的适应症，医生仍迫切需要更多的治疗狼疮的手段。
究其原因，缺乏商业利益吸引力是主要原因。医药企业认为狼疮是一个少见病种，日后的市场无法合理地回报研发投入。同时，狼疮的临床表现复杂、试验设计及实施困难等原因，也让医药企业却步。
不单单是狼疮，几乎所有的肾脏病均无药监部门批准的合法的治疗药物。智慧的肾脏病医生无奈地冒着风险，将治疗肿瘤、移植排异反应及类风湿关节炎的药物应用到肾脏病的治疗。
如何面对药太少的危机
药物研发是个漫长的过程，一个全新化学结构的药物，需要10年的周期，耗资8亿美元，相当于3架波音747飞机的价值。因此，无中生有地开发全新药物是极其耗时耗资的，而且失败的几率极高。我们应该更正创新的概念，老药新用（开发新适应症）更是创新。在欧美国家，开发新的适应症是一个重要的创举，国家药监部门会给予保护，特别是开发针对少见病的适应症，被认定为“孤儿药”，可获得至少七年的市场独占期。
笔者致力于爱若华(来氟米特片)的研究及开发，尝试了老药新用的探索，体验了成功开发新适应症的喜悦。当爱若华于1999年获得SFDA批准治疗类风湿关节炎的适应症后，即向SFDA提交了“爱若华治疗狼疮性肾炎临床试验申请”，并于2002年获批开展了临床试验，在北京大学肾脏病研究所的组织下，全国九家肾脏病中心于2007年完成了临床试验，SFDA于2009年正式批准了爱若华治疗狼疮性肾炎的新适应症，为狼疮性肾炎的治疗提供了合法的手段，中国医生成为世界第一。狼疮与类风湿关节炎同属自身免疫性疾病，发病机理有相似之处。随着对疾病认识的不断深入，大量疾病相近的发病机理被揭示，许多慢性疾病存在着共同通道，因此，药物新适应症的开发有极高的临床价值，是省时省资金的选择，成功率较高。医药企业应承担起责任，认识到不开发新适应症、不修改药品说明书，仅靠商业推动促进医生超适应症用药，是将风险转嫁给医生的行为。医药企业应与临床医生携起手来，在药监部门的支持下，重视老药新用的开拓，造福人类，结束持续了4000年的“药太少”的痛苦局面。
（作者：肖飞）