心血管疾病是世界范围内严重影响普通人群生命健康的最重要疾病之一。在我国，心血管疾病的高发病率、高致残率和高死亡率已经成为重大的公共卫生问题。据估计，我国心血管疾病的总体患病人数至少有2.3亿，每10个成年人中有2人患有心血管疾病。每年有300多万人死于心脑血管疾病，平均每11秒就有一人被心脑血管疾病夺去生命。因此，预防心血管疾病就显得尤为重要。预防心血管疾病主要有两种方式：健康的生活方式和药物预防，而药物预防措施中，阿司匹林具有极其重要的地位。目前，阿司匹林已被各级学会推荐作为对心血管疾病的一级预防和二级预防用药。
一、阿司匹林的历史和作用机制
一百多年前，德国拜耳公司发明了阿司匹林，最早主要用于感冒、发热及抗风湿治疗。直到上世纪50年代，有学者发现阿司匹林还可以预防和治疗心血管疾病。因为绝大部分心脑血管疾病是由于血液凝固、堵塞血管造成，而阿司匹林可以有效防止血液凝固(主要通过防止血液中血小板的聚集)，并且非常便宜，是人人都负担得起的药物。因此，阿司匹林是预防血栓性心血管疾病的最常用药物。在美国，超过三分之一的成年人每天服用阿司匹林。有学者认为，阿司匹林是防治心脑血管疾病的“基石”，甚至对冠心病、脑卒中可以达到“有病治病，无病预防”的作用。
阿司匹林的作用机制包括：①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药；②抗炎作用；确切的机制尚不清楚，可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起抗炎作用；③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张、皮肤血流增加、出汗，使散热增加而起解热作用；④抗风湿作用；⑤抑制血小板聚集的作用：通过抑制血小板的环氧化酶，减少前列腺素的生成而起作用。
二、阿司匹林预防心血管疾病的循证医学证据
有关阿司匹林作为心血管疾病一级预防用药的理论基础主要来自于六个国际多中心、大样本量、随机对照临床研究，分别为英国医师研究、美国医师研究、血栓形成预防试验、高血压最佳治疗研究、一级预防研究和妇女健康研究。结果发现，除英国医师研究外，所有研究均显示阿司匹林能明显降低心血管疾病发病率，其中主要是急性心肌梗死的发生率下降。2006年对全部上述六项研究的资料进行汇总分析（共包括51342名女性和44114名男性）显示，阿司匹林使女性主要心血管病事件（脑卒中、心肌梗死或心血管病死亡）减少12%（P=0.03），脑卒中减少17%（P=0.02），缺血性脑卒中减少24%（P=0.008）。阿司匹林治疗使男性主要心血管病事件减少14%（P=0.01），心肌梗死减少32%（P=0.001）。该研究提示，阿司匹林用于心血管疾病的一级预防，能显著减少用药人群的主要心血管病事件，其中男性主要获益是降低心肌梗死危险，女性主要获益是降低缺血性脑卒中风险。
中华医学会心血管病学分会公布的《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2005）》和《缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识》分别介绍了阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病和缺血性脑血管病中应用的重要性、一级和二级预防的证据。
一级预防：在无动脉硬化性心脏病史的患者中，阿司匹林的治疗能使血管事件的总体发生率下降15％，心肌梗死和冠心病死亡风险总体降低23％，其中有糖尿病史的患者降低27％，有高血压病史的患者降低24％，而总胆固醇水平＜5.0 mmol/L的患者降低45％。荟萃分析显示，阿司匹林使每年预测冠心病事件＜1％的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低26％，每年预测冠心病事件为1％～3％的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低20％，每年预测冠心病事件≥3％的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低35％。
二级预防：全球超过20万例受试者的临床试验数据荟萃分析结果显示：阿司匹林使心肌梗死、卒中的发生和死亡率降低约1/4，其中非致死性心梗的风险减低1/3，非致死性卒中的风险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。美国和欧洲等多个国家的心脑血管疾病防治指南均将阿司匹林列为二级预防的基础用药。
使用阿司匹林的几条原则：
恰当的人群：冠心病、卒中等心脑血管疾病患者的二级预防，十年心血管事件危险≥10％的健康人群（一级预防）。
合适的剂量：目前推荐阿司匹林长期使用的最佳剂量为100mg/d（75mg/d～150mg/d），急性期需要150mg/d～300mg/d的负荷剂量。
长期使用：阿司匹林应长期使用，停用阿司匹林则心血管疾病危险迅速恢复到原有高水平。
最佳剂型：选择肠溶型阿司匹林，如拜阿司匹灵。
三、对阿司匹林不良反应的争议
有研究显示，降低阿司匹林的用药剂量或在服用阿司匹林的同时应用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂会有助于减少阿司匹林的不良反应（如：胃肠黏膜出血并发症）。
英国牛津大学科学家Derry等进行的一项对24个阿司匹林随机对照试验中有关胃肠道出血不良事件数据的荟萃分析，对长期服用阿司匹林与消化道出血发生率之间的关系进行了评估（BMJ 2000;321:1183-1187）。
该研究共纳入受试者约66000人，将阿司匹林治疗组与安慰剂组或非治疗组相比较，观察时间至少为一年，主要评价指标为胃肠道出血的发生率。结果显示，服用阿司匹林的患者有2.47%发生消化道出血，而安慰剂组有1.42%的患者发生消化道出血（优势比为1.68；95%CI：1.51~1.88）。剂量低于163 mg/d时，阿司匹林组有2.3%的患者发生消化道出血，而安慰剂组有1.45%的患者出现消化道出血（优势比为1.59；95%CI：1.40~1.81）。荟萃分析显示，消化道出血与阿司匹林的剂量之间无相关性。对于阿司匹林控释制剂来说，阿司匹林组与安慰剂组消化道出血发生率的优势比为1.93（95%CI：1.15~3.23）。
此研究提示，长期应用阿司匹林治疗会显著增加消化道出血发生率。并且，降低阿司匹林剂量或使用控释制剂并没有明显降低消化道出血风险。
四、阿司匹林预防心血管疾病的剂量选择
临床药理学研究表明，当健康人或动脉粥样硬化的患者一次口服阿司匹林5mg以上，即可发挥抗血小板聚集的作用，阻止血栓形成，而且该种效应会随着阿司匹林剂量的增加而加强。目前国外一致推荐，阿司匹林的每日最小用量不能低于75mg（即阿司匹林发挥心血管保护效应的最小剂量）。美国食品药品管理局曾推荐阿司匹林防治心血管疾病的用药剂量为75mg/d～325mg/d。理论上，最佳的阿司匹林用药剂量应该是能抑制血小板凝集、达到有效预防血栓性病变时的最低阿司匹林剂量。然而，到底应该用多少剂量的阿司匹林才能达到最佳的收益风险比还存在一定的争议。
来自美国、加拿大、瑞士、法国和澳大利亚的多位学者进行了一项多国多中心、双盲随机、安慰剂对照研究（Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management and Avoidance，CHARISMA研究），以比较不同剂量的阿司匹林对心血管疾病的收益风险比（Ann Intern Med 2009;150:379-386）。该研究共纳入15595例心血管疾病患者，平均每位患者随访28个月。患者被随机分为75mg/d的氯吡格雷组或安慰剂组，每位患者每日服用75mg～162mg的阿司匹林。疗效评估终点是复合事件(包括心梗、中风或心源性死亡)的发生率；而安全性评估终点是严重的或危及生命的出血事件的发生率。研究者在统计分析时，又根据患者的阿司匹林的用药剂量分为三个亚组，分别是100mg以下组(75mg/d～81mg/d，n=7180)、100mg组(n=4961)和100mg以上组(150 mg/d～162mg/d，n=3454）。
结果发现，虽然不同的阿司匹林剂量组的疗效终点和安全性终点比较没有显著差异，但100mg以下组具有一定的收益风险比的优势(疗效终点：HR=0.95，100mg vs 100mg以下组；HR=1.0，100mg以上组 vs 100mg以下组)(安全性终点：HR=0.85，100mg vs 100mg以下组；HR=1.05，100mg以上组 vs 100mg以下组）。分层分析显示，合并应用氯吡格雷时，每日服用100mg以上的阿司匹林可能会增加出血风险（HR=1.30），而疗效降低(HR=1.16）。
本研究认为，每日75mg～81mg的阿司匹林可以长期有效预防心血管疾病的发生，且安全性最佳，尤其适用于双重抗凝治疗。
五、应用阿司匹林后并发出血的争议研究
一部分人在服用阿司匹林后会出现胃肠道出血的症状。他们是应该继续服用还是停用阿司匹林呢？继续服用就可能意味着胃肠道进一步出血的风险增加，而停用就意味着缺血性心血管事件发生的风险会升高。
中国香港大学的Sung JJY等进行了一项双盲、平行、安慰剂对照试验，以比较在内窥镜止血后是继续服用阿司匹林和质子泵抑制剂还是停药，对复发性消化道溃疡出血及患者死亡率的影响（Ann Intern Med 2010;152:1-9）。
共有156例患者纳入统计分析，其中3例患者在随访中退出。78例患者继续接受阿司匹林治疗（80mg/d），而另外78例患者接受安慰剂治疗，观察8周。所有患者同时服用质子泵抑制剂（潘托拉唑）治疗。结果发现，在内窥镜止血后30天内，继续服用阿司匹林组患者的复发性溃疡出血发生率更高（10.3% vs 5.4%），但其全因死亡率也比安慰剂组患者更低（1.3% vs 12.9%），而且继续服用阿司匹林组患者的低死亡率主要原因是较低的心脑血管并发症（1.3% vs 10.3%）。
该研究认为，虽然在溃疡性出血止血后继续服用阿司匹林会增加再次出血的风险，但能降低患者的死亡率。因此，那些合并溃疡出血和心血管疾病风险的患者在止血后，可以考虑早期继续服用阿司匹林和质子泵抑制剂。
然而，本研究入组样本量较小，而且阿司匹林为单一的小剂量，同时安慰剂组的两个复发出血的患者未经内窥镜诊断确诊，且部分安慰剂组患者死亡原因也不是阿司匹林能够预防的。因此，该项研究的结论还需要更大样本量的随机对照试验加以证实，但该研究确实对阿司匹林用药后的临床常见问题提供了用药参考意见。
六、结束语
阿司匹林是临床上第一线的解热镇痛药，越来越多的人正在服用低剂量阿司匹林以预防心血管疾病的发生，如中风、心脏病等。国内外很多心血管指南均推荐高心血管风险的患者应该长期服用阿司匹林（一级或二级预防）。然而，水能载舟，亦能覆舟。任何事物都有其两面性，比如药物，它既有能治疗疾病的一面，也可引起不良反应，甚至会导致死亡。
（作者：王敏骏）