四十多年前，有人提出了靶向肿瘤血管的饥饿疗法。这一理论催生了抗血管生成药物的研发和上市，人们相信这些药物可以控制许多恶性肿瘤。然而，迄今为止，抗血管生成疗法的效果并没有达到预期，仅对一小部分肿瘤患者有效，而且缓解时间不长。破坏血管的药物也研发出来了，但它会导致肿瘤缺氧，反而促进了新生血管生成和肿瘤的再生长。

这使得科学家们意识到，越是想方设法地消除肿瘤血管，肿瘤的反抗越是激烈，恶性程度也越高。既然如此，靶向肿瘤血管的疗法到底还有没有前景呢？

传统的血管生成抑制剂阻断的主要是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路，这样可以减少一部分肿瘤血管，但没有把所有的肿瘤血管都彻底毁掉。相比之下，一些黄酮类和微管结合分子可以快速地、选择性地破坏肿瘤血管。这种大规模的血管破坏可引起肿瘤大块坏死和大范围的低氧，比抗血管再生疗法的效果更好。虽然低氧似乎是有效驱动这一反应的因素，但是低氧同样可以诱发肿瘤的耐药机制，促进肿瘤再生长。低氧可以促进上皮间质化，使肿瘤细胞具有干细胞样的属性，增加促血管再生因子和侵袭性因子的表达，促进与血管再生和免疫抑制有关的骨髓细胞的极化和浸润。

因此，如果不设法使肿瘤血管正常化，根除肿瘤血管的疗法似乎就是死路一条。研究人员详细分析了抑制VEGF和VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）后的结果，发现抗血管生成疗法通过选择性去除不成熟的血管，反而把更成熟的、功能更好的血管留下了。这样一来，整个肿瘤内部的氧合和血流灌注都增强了，还活化了抗肿瘤免疫反应，为提高药效创造了条件。

几个临床前的肿瘤模型研究显示，VEGF和VEGFR抑制剂可以让肿瘤血管正常化。然而，如果抗血管再生疗法不能在不减少肿瘤血管的基础上形成持久正常的血管系统，就会导致肿瘤反复低氧，出现获得性耐药。

最近的研究显示，抗疟药氯喹可减少肿瘤血管弯曲，降低血管密度，增加内皮细胞的周细胞覆盖率，提高血流灌注，从而使得肿瘤的氧合增强了，化疗效果也更好。氯喹能使血管正常化的原因是，血管芽的负调节因子Notch 1的信号通路变得异常了。因此，有必要重申这一概念，血管正常化可强化血管功能，提高化疗效果。

不仅如此，刺激肿瘤血管再生还能提高肿瘤的化疗敏感性。英国伦敦玛丽女王大学Barts癌症研究所的
P. P. Wong等人同时使用低剂量的西仑吉肽（cilengitide）和维拉帕米（verapamil）增加了肿瘤血管再生，减少了肿瘤的生长与转移，延长了个体的生存期。

在Lewis肺癌和胰腺癌模型中，应用促血管生成的方法已经获得了成功，说明这一疗法可能有更普遍的适应性，但在推向临床前还需要在治疗机制上有更深入的理解：通过平衡型核苷转运体（equilibrative nucleoside transporters，ENTs）和集中型核苷转运体（concentrative nucleoside transporters，CNTs）进入细胞的其他化疗药也行得通吗？有没有受低氧调节的其他的药物转运体？如果有，选什么样的化疗方法最合适呢？另外，如果肿瘤已经存在高度的血管再生，是否还需要增强血管再生？维拉帕米已经足以改善肿瘤血流灌注、促进氧合了吗？

不管怎么说，促进血管再生都支持了一个重要的观点，即靶向血管系统但又不损害血管系统，才能获得治疗收益。内皮细胞和肿瘤细胞之间的一些促进肿瘤生长和浸润的angiocrine信号就可以证明这一点。例如，淋巴瘤驱动的纤维母细胞生长因子诱导内皮细胞表达Notch配体Jagged 1，反而促进了Notch依赖性淋巴瘤的浸润和化疗耐药。删除内皮细胞上编码黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）的基因可以减少几种分泌因子表达，但不影响肿瘤血管密度，反而可以增加肿瘤的化疗敏感性。这些研究提示，靶向angiocrine因子在不影响血管功能的前提下带来了治疗上的好处，有潜力开发成促血管生成的疗法。

促进血管再生是否会引起肿瘤复发也值得好好研究，尤其是当化疗药物受其他因素影响无法进入肿瘤细胞时。理论上，作为血管渗漏和肿瘤血管再生可能出现的副产物，肿瘤可能快速地再生长，转移性也会增强。在以吉西他滨（gemcitabine）为标准化疗药物的肿瘤中，设计促进血管再生的临床试验，是迈向临床验证的第一步，也是极为重要的一步。如果成功了，促进血管再生疗法或许还可以和免疫疗法等其他方法联合起来，成为肿瘤治疗上的新标杆。

（作者：邱梅、高石)

参考文献：Science 2015;349:694-695