近两年的肿瘤治疗领域，最热的毫无疑问属于免疫检查点靶向药物。以细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein，PD-1）、PD1配体（PDL-1）为靶点的药物开发正处于白热化阶段，各大跨国制药企业都在争相开发自己的抗癌神药。那些已经上市的药物无疑抢占了市场先机，但这并不影响后来者的开发热情，通过选择不同的适应症，完全可以实现逆袭。但无论选择何种适应症，选择哪种开发策略，靶点就这几个，如何进一步提高免疫检查点靶向药物的抗癌效果，无论是对医药企业还是临床研究者，都是需要认真思考的问题。

两种免疫检查点靶向药物联合可能是提高抗肿瘤效果的方法之一。

在一项联合纳武单抗（nivolumab，靶向PD1）和易普利姆玛（ipilimumab，靶向CTLA-4）用于黑色素瘤初治患者的Ⅱ期临床研究中，联合治疗组61%的患者获得了明显缓解，这一比例在易普利姆玛单药组仅为11%；其中，联合治疗组22%的患者获得了完全缓解，易普利姆玛单药组则无一例完全缓解。该药物组合的一期拓展研究数据显示，受试者中存活时间超过两年的患者大有人在。

在另一个美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准的PD1抑制剂pembrolizumab治疗晚期黑素瘤的Ⅲ期临床研究中，pembrolizumab组患者6个月无进展生存率显著高于易普利姆玛组(47% vs 27%)。 尽管黑色素瘤和非小细胞肺癌是临床研究和药物开发的热点，但其他近30种恶性肿瘤的临床研究也没有落后，其中不乏两种靶向检查点药物的联合应用研究。

两种免疫检查点药物联合，理论上应该有更大的临床获益，但是药物的高昂价格以及联合用药所引发的不良反应，也是临床应用过程中不得不考虑的问题。实际上，除了两种免疫检查点靶向药物的联合，临床上也可以考虑采用一种免疫检查点靶向药物联合另一种非免疫检查点靶向药物。从作用机制上而言，免疫检查点靶向药物与传统的肿瘤靶向药物没有交叉点，两者联合应该能够获得1+1>2的效果。（作者：刘荣军)

参考文献：Nature Review Drug Discovery 2015;14:374-375