美国纽约威尔康奈尔医学院的Suzanne M Cloonan等人在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）模型小鼠研究中发现，线粒体铁螯合可以减轻香烟烟雾诱导的支气管炎和肺气肿，提示线粒体-铁轴可能在COPD的发病机制中占有重要地位，有望成为COPD的治疗靶点。

香烟烟雾是COPD最大的环境危险因素。在影响COPD发病的遗传因素中，研究者在宏基因组关联研究的基础上证实，铁反应元件结合蛋白2（iron-responsive element-binding protein 2，IREB2），即铁调节蛋白2（iron-regulatory protein 2，IRP2）是人类COPD的首要易感基因。该基因位于人类第15号染色体短臂2区5带（15q25），编码烟碱乙酰胆碱受体的基因以及与肺癌、外周血管病和尼古丁成瘾有关的基因都在这一区带。IRP2是调节哺乳动物细胞铁代谢的主要基因，但它对肺组织的生理作用以及与香烟烟雾诱导的COPD的关系还不清楚。

为此，研究者建立了COPD模型小鼠，利用RNA免疫沉淀、RNA测序、基因表达和功能聚类分析等技术发现，IRP2调节了小鼠肺组织中的线粒体功能。IRP2可增加线粒体铁负荷和细胞色素C氧化酶水平，导致了线粒体功能障碍和随后的COPD。线粒体蛋白frataxin缺陷小鼠的线粒体铁负荷更高，气道黏液纤毛清除功能受损，肺部炎症更严重。细胞色素C氧化酶合成缺陷的小鼠，在细胞色素C氧化酶水平下降后，暴露于香烟烟雾不会发生COPD。用线粒体铁螯合处理过的小鼠，或用低铁饲料饲养过的小鼠，暴露于香烟烟雾也不会发生COPD。

总之，该研究首次阐明了IRP2在肺组织中通过调节线粒体铁负荷和细胞色素C氧化酶促进了线粒体功能障碍，也证明了在香烟烟雾诱导的小鼠COPD中，线粒体铁螯合可以缓解病情，有潜力开发成一种新的COPD治疗手段。（作者：邱梅)

参考文献：Nature Medicine 2016;22:162-174