美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的M. Furkan Burak等人开发了一种以分泌的脂肪酸连接蛋白aP2为靶点的单克隆抗体CA33，在肥胖小鼠中显示出了良好的降糖效果，为治疗2型糖尿病开辟了新方向。

脂肪组织是一种内分泌器官，能分泌多种细胞因子、脂肪因子和调控系统代谢平衡的激素lipokines等。在代谢应激等病理条件下，脂肪酸结合蛋白（fatty acid-binding proteins，FABPs），特别是脂质伴侣蛋白FABP4/aP2，对代谢异常有着重要影响，与多种免疫代谢性疾病的发病机制有关，包括糖尿病，但是目前还没有以aP2为靶点的糖尿病疗法。aP2不仅是一个细胞内蛋白，也是一个有活性的脂肪因子，通过促进肝脏的糖异生导致高血糖，使外周胰岛素无法发挥正常的降糖功能。在肥胖小鼠和肥胖人群中，血清aP2水平明显升高，提示该因子与代谢并发症有很强的相关性。这些发现为代谢性疾病的治疗带来了新的启示，即以aP2为靶点的单克隆抗体有潜力治疗代谢性疾病。

研究人员利用肥胖模型小鼠评估aP2单克隆抗体CA33的作用，发现它可以降低空腹血糖，改善全身性葡萄糖代谢，增加全身性胰岛素敏感性，减少脂肪堆积和肝脏脂肪变性。研究人员检测了aP2-CA33复合物的结构，并与活体内无降糖效果的单克隆抗体的晶体结构比较，最终找到了靶点表位。在高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验中，研究人员发现，CA33的降糖效应主要靠减少肝脏葡萄糖输出和增加外周葡萄糖利用来实现。在aP2缺陷小鼠中，CA33没有降糖效果，证明了aP2作为CA33靶点的特异性。

本研究不仅明确了aP2和2型糖尿病之间的相关性，更重要的是找到了治疗2型糖尿病的新思路。（作者：马驰)

参考文献：Science Translational Medicine 2015;7:319ra205