急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是临床上一种常见而极具破坏性的疾病，其在重症监护病房中的病死率高达40%～80%。药物所致肾毒性是AKI发病的重要原因，此外，药物在临床前动物毒理学研究中表现出的肾毒性也是很多候选药物被抛弃的主要原因。血清肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿沉渣和各种尿指数（如钠排泄分数和尿渗透压），这些肾损伤传统标记的灵敏度和特异性都不理想，无法在肾功能明显降低前检测出肾毒性。尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D- glucosaminidase，NAG），一种近端小管刷状缘的溶酶体酶，在肾近端小管损伤后被释放入尿，被认为是肾损伤灵敏而强烈的预测因子。而从肾储备和检查的灵敏度来考虑，上述这些传统生物标记常不能检测出组织病理的微小改变。因此，急需找到先进且无创的肾脏生物标记以早期检出AKI、评估损伤的程度，并在药物发展过程中提供安全有效的预测、评估方法。

    肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，Kim-1)又称T细胞免疫球蛋白粘蛋白-1(T cell immunoglobulin and mucin，TIM-1)或甲型肝炎病毒受体-1(hepatitis A virus cellular receptor 1，HAVCR-1)，是肾近曲小管上皮细胞的一种跨膜糖蛋白——磷脂酰丝氨酸受体，能够识别凋亡细胞，并将之导入溶酶体，从而使普通的近端小管细胞具备了吞噬细胞的功能。肾损伤开始后，Kim-1 mRNA水平迅速升高，其升高程度高过其他所有已知相关基因的表达；在受损最严重的小管区域，近曲小管细胞膜上Kim-1表达水平大大提高。肾损伤后，胞外Kim-1从近曲小管上皮细胞流向尿液。

    哈佛医学院的Vishal Vaidya等用动物毒理学实验比较了尿Kim-1与BUN、SCr、尿NAG识别肾毒性的灵敏度和特异性。结果显示，Kim-1比BUN、SCr、尿NAG更优。

    Vishal Vaidya等用10种已知肾毒物、3种肝毒物及1种心血管系统毒物建立了多种肾损伤模型。用受试者操作特性曲线(receiver operating characteristics curve，ROC)的曲线下面积(area under the ROC curve，AUC-ROC)分析Kim-1、BUN、SCr、NAG的灵敏度和特异性。

    AUC-ROC分析显示，尿Kim-1的AUC值最高（0.91），尿NAG（0.82）、BUN（0.79）和SCr（0.73）的AUC值依次降低，证明尿Kim-1的灵敏度、特异性和准确性高，在评估、诊断肾小管损伤上，尿Kim-1优于BUN、SCr和尿NAG这些传统指标。此外，当把尿Kim-1升高的水平与组织病理学联系起来时发现，BUN、SCr只在较严重的组织病理学改变(2级以上）时才有效；相反，Kim-1对近曲小管细微损伤(0～1级)的评估也表现出了良好的敏感性和特异性。

    研究表明，尿Kim-1水平升高能反映多种原因所致肾小管损伤的存在；与BUN、SCr、NAG相比，尿Kim-1诊断肾小管损伤更具优势；特别是在肾毒性较低的时候，Kim-1是唯一能评估肾小管损伤的指标。尿Kim-1检测的灵敏度、特异性更高，可以在药物的临床前筛选时更准确地预测受试者的肾毒性，使得早期鉴别、尽快淘汰有潜在肾毒性的化合物成为可能，并可作为药物上市后肾毒性监测的指标。（编译：白蕊）

参考文献：《Nature Biotechnology》2010;28:478-485