美国国家卫生研究院（National Cancer Institute，NIH）的Nicholas Restifo等研究人员通过CRISPR筛选技术，发现CD8+T细胞的效应功能的关键基因的缺失与免疫疗法的耐药或无反应性有关，该研究结果刊登在《自然》杂志上。

      在大多数癌症中，遗传变异是肿瘤演进的产物。体细胞突变可产生能够引发由免疫治疗驱动的有效T细胞应答的新抗原。然而，突变也可以诱导对免疫疗法的耐药。例如，β-2微球蛋白（B2M）和酪氨酸蛋白激酶（JAK1和JAK2）中的功能缺失突变已经在对免疫治疗无反应的患者中被报道。尽管如此，促进免疫疗法发挥作用的癌细胞的功能必需基因仍然未知。

      研究人员通过使用由123000个单向导RNA组成的基因组规模的CRISPR-Cas9文库，模拟了与免疫治疗耐药相关的功能缺失突变，这些突变削弱了CD8+ T细胞的效应功能。CRISPR筛选鉴定的关键基因在抗原呈递和干扰素γ信号传导中具有关键作用，并且与细胞溶解活性相关。在用不同的癌细胞系和抗原验证的基因中，研究人员从患有免疫疗法难治的患者肿瘤中鉴定了APLNR中编码Apelin受体的多种功能缺失突变。研究发现，APLNR与JAK1发生相互作用，调节肿瘤中的干扰素-γ应答，并且其功能缺失降低了小鼠模型中过继细胞转移和检查点阻断免疫疗法的疗效。该研究结果将CD8+T细胞的效应功能的必需基因的丧失与癌症对免疫疗法的耐药或无反应性联系在一起。

      总之，该研究发现了癌细胞中免疫疗法发挥作用的必需基因，并解答了以下疑问：为什么有些患者肿瘤对免疫疗法有反应性，而其他肿瘤一开始有临床反应但之后发生耐药。（作者：马驰)

参考文献：Nature 2017;548:537-542