肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上导致男性癌症相关死亡的第二大原因，每年会夺走70万人的生命。虽然手术切除、肝脏移植和消融治疗在肝癌早期能够治愈，但对于晚期患者来说，全身药物疗法往往成为最后且主要的疗法。传统化疗并不能给晚期患者带来很好的效果。索拉非尼是治疗HCC患者的一个标准药物；然而，肿瘤的响应率并不乐观。因此，急需更好的疗法来治疗HCC。

      溶瘤病毒是自我增殖的肿瘤生物疗法，它能够破坏肿瘤组织而对正常组织无害。溶瘤病毒疗法是治疗HCC的一个有前景的疗法。M1病毒是一种具有很小基因组的盖塔样甲病毒（Getah-like alphavirus，GLV），该病毒是从海南岛的库蚊中分离出来的。GLV病毒主要在马中传播，并且能够导致马出现轻度、自限性的蚊虫传播疾病。M1病毒能够选择性杀死那些锌指抗病毒蛋白（zinc finger antiviral protein，ZAP）缺失的HCC。组织微阵列分析（tissue microarray analysis，TMA）发现，69%的肝癌组织比正常组织表达的ZAP要低，这提示，M1或许可以作为治疗HCC的潜在溶瘤病毒。

      然而，溶瘤病毒在人体中的效果却不如在临床前研究中的效果。广州中山大学医学院的颜光美和胡骏的团队对那些能够在肝癌中增强M1溶瘤病毒活性的抗肿瘤药物进行了筛选。一种含缬酪肽蛋白（valosin-containing protein，VCP）的抑制剂具有最强的增敏效果，可能将溶瘤病毒活性增强3600倍。进一步的研究表明，VCP抑制剂与可抑制M1病毒的需肌醇酶1α-X 盒结合蛋白1（inositol requiring enzyme 1α-X-box binding protein 1，IRE1α-Xbp1）通路协作，触发不可逆的内质网应激，随后促进肝癌细胞的凋亡。研究发现，VCP抑制剂能够在一些HCC小鼠模型以及原发性HCC组织中增强M1病毒的抗肿瘤疗效。最后，这种联合治疗策略在非人灵长类动物中的耐受性很好。

      这项研究提示，VCP抑制剂联合溶瘤病毒可以作为治疗HCC的潜在方法，并且具有良好的前景。（作者：贺利军)

参考文献：Science Translational Medicine 2017;9:eaam7996