癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）和国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）等国际科学联盟以及个别学术研究中心的测序工作，已经揭示了常见晚期癌症的基因组变异。这些类型的科学研究还揭示了晚期肿瘤的巨大的分子多样性，并且加速了靶向治疗（根据癌症的遗传和表观遗传谱，治疗患者）的发展。尽管精准医学取得了这些进步，然而，目前尚无确凿的证据表明，这种分子靶向药物可以有效地提高晚期肿瘤患者的生存率。历史告诉我们，肿瘤越早被诊断和治疗，其被根除的可能性越大。因此，目前降低癌症死亡率的机会之一是，识别和治疗更加局灶性、更少遗传多样性、更可治愈的肿瘤。

      在过去几十年中，旨在早期发现的筛查方案（比如检测女性中可能导致宫颈癌的人乳头瘤病毒感染），或常规高分辨率成像（在高危人群中进行乳腺癌和肺癌的检测），对癌症死亡率的降低发挥了巨大的作用。然而，其中一些方法受到了缺乏特异性（specificity）的阻碍（即筛查试验判断非患者的能力较低），并且倾向于主观解释，从而经常导致过度诊断和不必要的治疗。

      2017年4月，在美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会上，早期发现和治疗肿瘤的需要是一个中心主题。为实现这一目标，我们需要更可靠的生物标志物，从而能够准确地检测到恶性肿瘤的存在，以形成具有成本效益的筛查工具。基于这些生物标记物的筛查项目必须使相关人群能够获得，并且必须严格评估和优化这些长期项目对死亡率的影响。

      一种具有早期诊断癌症潜力（以及监测肿瘤负担和演化，或发现治疗后的微小残留病灶）的强有力的技术，是基于检测血中癌症特异性突变的检测，即分析循环的肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）。这些所谓的液体活检已被证明具有合理的预测价值——在早期和晚期癌症的个体的小队列中测量肿瘤负担，并且该技术在2013年获得了美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，在2015年获得了欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准——在无肿瘤组织活检的情况下，评估肺肿瘤中的特定表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变。这些新兴的诊断工具面临的挑战是，提高它们的灵敏度和特异度来检测肿瘤块——特别是那些不能通过组织分析或成像操作来鉴别的，并对需要治疗的威胁生命的癌症与自发消退的或进展缓慢的的肿瘤（其治疗可对患者有害）加以区分。

      在血液诊断市场，两家领先的公司刚刚合并，这也许侧面反映了挑战之大。Illumina的资本充足的衍生公司Grail现在与中国公司Cirina合作，计划进行这类长期临床试验，其参与者数量惊人，达数万至数十万，以验证一项声称能够将个体分类为具有和不具有特定类型的局灶性肿瘤（在现有方法诊断前）的测试。这些公司并不是唯一或首个尝试解决这些挑战的公司。总部位于南旧金山的Freenome公司在2014年成立，也具有相同的目标。目前，仍不清楚ctDNA分析是否足以准确诊断特定类型的早期局灶性癌症的患者。正如约翰·霍普金斯大学的研究员Bert Vogelstein等人在AACR会议上所讨论的，整合来自多个来源（包括器官特异性体液，如尿液或脑脊液）的多种类型的分子信息（例如，DNA甲基化、代谢物或微小RNAs的标志物），可能是准确的生物标志物所需要的。

      显而易见的是，这些公司和学术界领导的努力正试图解决这个问题，如果解决了，毫无疑问会对每年数百万人的生命产生影响。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）估计，到2030年，全球癌症发病率将增加到约2400万新病例。早期准确诊断癌症的能力（在癌症还是局灶性且遗传多样性较小时），可能会让患者免于多轮最终无效且有毒的疗法。考虑到用于治疗晚期癌症的个体的最新癌症疗法的成本，对疗法的有效性进行优化将有助于减少癌症负担。

      晚期癌症的研究已经产生了大量的知识和工具，包括靶向治疗、测序技术和复杂数据的处理。通过在定义的患者群体中严格验证基于生物标志物的测试，充分补充这类知识以用于早期疾病，或将带来肿瘤学中的下一次革命。

(作者：高建臣)
参考文献：Nature Medicine 2017;23:789