对心血管疾病预防的努力取决于对风险因素的控制。当这些风险因素被控制时，疾病的发生率就会降低。自弗莱明翰心脏研究首次提出心血管风险因素的概念后，针对那些受益最大患者的预防措施，很多不同的风险算法被开发了出来。在这些算法的众多风险因素中，年龄被认为是心血管风险的最强预测因素。

关于年龄对心血管疾病的影响有几种解释。衰老与心血管疾病其他风险因素的获得及持续时间有关，这些因素包括高收缩压和低密度脂蛋白胆固醇水平的升高。然而，在校正其他风险因素的伴随负担后，多变量分析仍发现，年龄是心血管疾病发生的独立预测因素。因此，衰老过程本身就能增加心血管风险，虽然其中的机制目前并不清楚。

现在，在对意义不明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）的研究中，Jaiswal等人对衰老如何促进动脉粥样硬化和心血管事件的发生提供了新的观点（N Engl J Med 2017;377:111-21）。CHIP是一种年龄相关的疾病，主要特征为造血干细胞发生了突变，并赋予体细胞选择优势。结果，正常的多克隆产生的血细胞被取而代之，含有突变的细胞克隆随着时间推移而扩增，其干细胞和后代子细胞所占百分比增加，并且可能包括粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。CHIP在低于40岁的人群中很少发现，而70岁以上的人群中则可能高达10%。在这些老年群体中，血液系统恶性肿瘤的年发病率在0.5%～1%，尽管这些肿瘤并不直接来源于携带突变的克隆。与无CHIP的年龄匹配对照组相比，CHIP患者的非肿瘤原因（特别是心血管疾病）导致的死亡率要更高。

为了找到CHIP患者心血管死亡率高的原因，Jaiswal及其同事在几项前瞻性和回顾性队列研究已确诊心血管疾病的参与者中探寻了CHIP（其定义为含有74个已知血液系统恶性肿瘤驱动基因中的任何一种突变基因的优势造血细胞克隆）的踪迹。在平均年龄60岁以上的受试者中，CHIP携带者发生冠心病的风险是非携带者的2倍。在年轻受试者（小于50岁）中，CHIP携带者发生心肌梗死的风险是非携带者的4倍。临床前冠状动脉疾病（影像学评估为冠状动脉钙化），也与CHIP相关。最后，在CHIP患者中最常出现的四种突变基因（DNMT3A、TET2、ASXL1和JAK2），每种与冠心病的相关性都不同，其中携带JAK2和V617F突变，风险增加12倍。因此，CHIP及其驱动基因似乎能够增加老年人冠心病的发生风险，而对年轻人可能带来更高的风险。

这些主要在造血细胞中表达的基因是如何引起动脉粥样硬化的？Jaiswal等人在TET2失活突变（CHIP第二大驱动基因）的小鼠动脉粥样硬化模型中找到了答案。他们将Tet2缺陷的骨髓移植至动脉粥样硬化易感小鼠上，并且发现，部分缺失或全部缺失Tet2在一定程度上通过增加巨噬细胞分泌CXC家族细胞因子来加剧动脉粥样硬化。应该注意的是，在那些TET2突变受试者的样本中观察到了一种CXC细胞因子（白介素-8）的过表达。这些结果支持了另外一项在模型小鼠上的研究，Tet2缺陷的骨髓加重了动脉粥样硬化，这主要是由于单核细胞过表达IL-1β。因此，现有数据强烈地表明，Tet2驱动的CHIP至少部分是通过增加炎症来促进动脉粥样硬化的。

综上所述，Jaiswal等人的工作和其他研究支持了这一假设：CHIP与动脉粥样硬化相关，某些CHIP驱动基因参与了炎症调控。TET2和DNMT3A都能抑制炎症，因此，这些基因的功能缺失突变似乎可以促进炎症。类似地，有大量文献表明，JAK2调节着炎症和血栓形成，这是动脉粥样硬化临床表现中的两个重要方面。因此，Jaiswal及其同事提供的数据与已建立的理论框架（炎症是动脉粥样硬化和冠心病的加速器）是一致的。此外，他们的发现应该能够促使在CHIP患者上使用抗炎药物的研究，从而最大程度降低这些患者因心血管疾病导致的死亡。

重要的问题依然还在。我们并不知道与CHIP相关的所有体细胞突变是否都有与TET2相同的作用机制。因此，我们并不能确定炎症是否是这些患者最好的治疗靶点。此外，我们不知道CHIP或者CHIP驱动基因能否对心血管疾病的其他传统风险因素产生影响，这些因素也可能促进动脉粥样硬化。再者，由于高达10%的老年人都携带CHIP，这一情况是否会对其他慢性疾病（如充血性心力衰竭和2型糖尿病）也产生负面影响，也很值得我们去思考。最后，我们或许需要给这一疾病起另外一个名字，因为越来越多的数据表明，至少对心血管疾病来说，Jaiswal所描述的克隆性造血紊乱已经不再是“意义不明”。

（作者：文勇)

参考文献：New England Journal of Medicine 2017;377:184-185