菌毛是细菌上的一种细丝状结构，其作用是促使细菌粘附于宿主细胞。科学家们最近取得的一项新发现表明，一种小分子（M4284，一种甘露糖苷）能够抑制这种粘附，防止致病菌在小鼠肠道内定植。

哺乳动物的肠道为数以万亿计的细菌提供了天然的栖息之所，其中既有无害的菌种，我们称之为共生菌，也有可能会致病的菌种。然而，这些细菌居民要想长期留存在这里也面临着挑战，它们必须对抗一波波肠道蠕动排出肠道内容物、同时也是把它们往外排出的力量。很多研究已经探讨过致病菌是如何粘附于感染部位宿主细胞的，然而却很少有人探究共生菌是如何附着于肠黏膜表面的。美国华盛顿大学的Spaulding等最近发现，一种肠内的共生菌——尿路致病性大肠杆菌（uropathogenic Escherichia coli，UPEC）之所以能待在肠道内，靠的是细菌上伸出的细丝状蛋白复合物——菌毛，菌毛促使UPEC附着于肠壁上。Spaulding等还找到了一种糖类衍生物，能防止菌毛介导的粘附。UPEC是肠内的一种共生菌，但在膀胱内就是致病菌，可导致尿路感染。

UPEC定植于肠道，散布在粪便中。如果它们随粪便到达尿道周围区域，那么这种细菌就可以沿着尿道上行，导致尿路感染（urinary-tract infections，UTIs）。由此，我们不妨从阻止这种细菌在肠道内的定植入手，或许可以预防UTIs，特别是反复UTIs的发生。既往已经有研究证实，在感染部位（如膀胱、肾脏），UPEC与宿主间的相互作用离不开菌毛。在细菌中，有一类菌毛普遍存在，被称为伴侣蛋白-推进蛋白途径类（chaperone-usher pathway，CUP）菌毛，UPEC也有。因此，Spaulding和同事们猜测，CUP菌毛可能参与了UPEC在肠道内的定植。
为了验证这种猜测，Spaulding等造出了缺失CUP菌毛的UPEC突变株，每种突变株都缺失9类CUP菌毛中的一类，检测这些突变株在小鼠肠道内的定植能力。结果，两种突变株的定植能力显著下降，它们分别被敲除了2类CUP菌毛——1型和F17样菌毛。既往研究已表明，1型菌毛对于膀胱定植至关重要，这次揭示的其在肠道定植中的作用属于新发现。相反，F17样菌毛的作用仅限于肠道，缺失F17样菌毛的UPEC突变株仍能在膀胱定植。

菌毛是怎么促使宿主-病原体粘附在一起的呢？答案就在于其末端的一种蛋白——黏附素，它与被称为聚糖的碳水化合物相结合，而聚糖又共价结合在宿主细胞表面的蛋白或脂质上。利用从1型和F17样菌毛中分离出的纯化黏附素片段，Spaulding等证实：每种菌毛所结合的宿主蛋白聚糖不同——1型黏附素与“N-链接”聚糖（其中含D-甘露糖）结合，而F17样黏附素会结合到“O-链接”聚糖。不同的结合策略使得UPEC与结肠上皮细胞的结合变得多样化，而且优化了结合效率，使其在肠内得以长期定植。

怎样才能切断1型菌毛与宿主细胞的结合呢？Spaulding及其同事转向了一种化合物M4284。这是一种甘露糖苷，这种小分子与1型菌毛黏附素的亲和力是D-甘露糖的10万倍。Spaulding等发现，小鼠口服M4284后，肠内UPEC的定植大大减少。因为，在结肠表面的上皮细胞处，M4284有效地与D-甘露糖竞争与1型菌毛的结合。细菌无法结合到宿主上皮细胞上，于是就被清出了肠道。

这种小分子能用来治疗UTIs吗？研究人员给小鼠施用了M4284，发现这促使了膀胱UPEC感染被清除，因为M4284直接干扰了1型菌毛和膀胱上皮细胞的相互作用。M4284很可能是从肠道被吸收到了血液中，随血到达了膀胱。此外，还有一种可能的解释：肠内UPEC丰度的降低，使得能感染尿路的UPEC水平也降低，这也有助于减少UTI的发生率。的确，利用小鼠模型，研究人员证实，肠内UPEC丰度越低，UTIs的发生率越低。
目前，我们正处于一场抗生素耐药危机，比如很多致病菌获得耐药性的速度已经超过了新抗生素研发的速度。而Spaulding及其同事们的这项研究，指出了一种不依赖于抗生素的抗感染方式，正是我们当下所急需的。阻止细菌粘附于宿主细胞，为预防乃至治疗UPEC感染提供了新的方式。

抗生素不仅会抑制病原体，还会影响肠道内的共生菌群。而共生菌能抑制致病菌的定植，为肠道提供天然屏障，但抗生素摧毁了共生菌，这道屏障随之被削弱。相反，利用M4284这样的小分子进行的抗粘附治疗，则会保护共生菌不被误伤。令人鼓舞的是，在M4284治疗后，Spaulding等并未观察到肠道微生物有明显改变。然而，就像研究人员对病原体粘附于我们表面的机制进行研究一样，他们还应该探究无害、有益人体的微生物是如何留存在我们肠道内的。只有充分理解了其中机制，我们才能驱逐“麻烦制造者”，让有益的细菌长留。

（作者：白蕊)

参考文献：Nature 2017;546:528-532

Nature 2017;546:479-480