在20世纪60年代末，一个研究小组开始向危地马拉农村的幼儿家庭提供营养补充剂。他们想要验证一种假说，即在生命早期为儿童提供足够的蛋白质可以减少发育不良的发生率。
事实确实如他们所料。那些服用补充剂的儿童比对照组高1至2厘米。但膳食补充剂的好处不止于此。当营养补充剂的孩子成长为青少年时，他们在阅读和知识测试中得分更高。当研究人员在21世纪初回到当地时，他们发现在3岁之前接受膳食补充剂的女性完成了更多的学校教育，男性的收入也更高。
“如果没有后续随访，这项研究很可能会被遗忘，”埃默里大学的妇幼营养专家Reynaldo Martorell如此说。他说，这些结果让世界银行等金融机构开始将早期的营养干预视为对人类健康的长期投资。
在危地马拉的研究之后，在全球范围内（巴西、秘鲁、牙买加、菲律宾、肯尼亚和津巴布韦）开展了许多研究，均发现儿童生长发育不良或迟缓与认知测试成绩下降和学业成绩下降有关。
越来越多的证据显示，生命早期体长太短是不良状况（如饮食不良和腹泻定期发作）的征兆，是智力缺陷和死亡的预测因素。全世界约有1.6亿儿童发育不良，但并非所有发育不良的儿童都有不良结局。现在，研究人员正在试图了解生长和神经发育之间的关系。营养不良是唯一的罪魁祸首吗？那么，情感忽视、传染性疾病和其他消极因素怎么样呢？
Shahria Hafiz Kakon处在这个研究领域的前沿，其试图在孟加拉国的达卡的贫民窟里找到这些问题的答案。在达卡的贫民窟里，大约40%的儿童在两岁时发育不良。作为孟加拉国国际腹泻病研究中心的卫生官员，她主持了世界上第一个关于儿童发育不良的脑成像研究。Kakon说，“在孟加拉国做大脑成像研究是一个新奇的想法”。
这项由比尔和梅林达·盖茨基金会资助的研究在其他方面也是创新的，这是世界上首批研究发展中国家的婴儿和儿童如何应对逆境的研究之一。该研究将提供关于儿童早期发育和认知表现的重要的基线信息。
Kakon和她的同事已经对2个月大和3个月大的儿童进行了核磁共振扫描，并发现了比普通儿童小的大脑区域。她们还使用了其他的研究方法，如脑电图。
美国杨百翰大学的健康科学家Benjamin Crookston说：“大脑成像实际上可能真会派上用场”。他在秘鲁和其他低收入国家开展了一些研究，发现发育不良与认知障碍之间存在联系。”
发育不良的阴影
2006年，世界卫生组织报告了一项广泛的研究，其测量了巴西、加纳、印度、挪威、阿曼和美国的五岁以下儿童和婴儿的身高和体重。这项研究表明，世界各地健康和营养良好的儿童遵循着一个非常相似的生长轨迹，这为非典型生长设定了基线。由世卫组织确定的生长阻滞的定义是，身高低于特定年龄的身高中位数的2个标准差。这种差异似乎很微妙。在6个月大的时候，如果一个女孩身长61厘米，即使她的身高与身高中位数只差小于5厘米，她也将被认为是发育不良。
这些基准有助于提高对发育迟缓的认识。在许多国家，超过30%的五岁以下儿童符合发育不良的定义。在孟加拉国、印度、危地马拉和尼日利亚，这一数字超过了40%。2012年，关于发育迟缓的影响的共识促使世界卫生组织承诺到2025年将5岁以下发育不良儿童的数量减少40%。
当官员们开始行动时，研究人员发现，确认发育不良相关问题的方案之间存在巨大的差距。许多大脑发育的研究都依赖于记忆、言语和其他认知功能的测试，这些测试并不适用于儿童。明尼苏达大学的儿科医生和儿童心理学家Michael Georgieff说：“婴儿的行为没有多少测试工具”。如果父母和医生等到孩子去上学后才发现他们与其他人不一样，那么干预可能就太晚了。
这正是Kakon的研究想要填补的空白。Kakon的身高是1.63米，按照西方的标准，她并不高，但在由小公寓改建的诊所里，她比她的大多数女同事都要高。在最近的一个早晨，她和一个半夜打电话给她的母亲在一起，这位母亲的儿子发烧了。在检查男孩之前，Kakon像平常一样询问她的家庭状况以及孩子在学校的表现。许多父母把Kakon称作apa，在孟加拉语中是大姐的意思。
大约五年前，盖茨基金会开始关注儿童在逆境（特别是在发育不良和营养不良）中的发育。盖茨基金会一直在研究儿童对Kakon诊所的疫苗的反应。当地儿童的高发育迟缓率，以及Kakon团队与研究参与者之间的密切联系，使Kakon团队获得了基金会资助。
为了开始这项研究，盖茨基金会将达卡团队与波士顿儿童医院和哈佛医学院的儿科神经学家Charles Nelson联系起来。Nelson是大脑成像和童年逆境领域的专家。2000年，他开始追踪现在罗马尼亚孤儿院的恶劣条件下长大的孩子。虽然孤儿院为这些孩子提供食物和庇护，但这些孩子几乎没有刺激、社会交往或情感支持。他们中的许多人都为长期的认知问题所困扰。
Nelson的研究发现，孤儿的大脑中留有被忽视的痕迹。MRI数据显示，到8岁时，与生父母养育的孩子相比，这些孤儿的大脑的注意力和语言相关的白质和灰质区域更小。一些在童年早期离开孤儿院搬到寄养家庭的孩子缺陷更少。
在达卡的研究中的孩子具有完全不同的成长经历。他们被目光、声音和大家庭所包围，他们通常和大家庭生活在狭小的环境中。Nelson认为，这些孩子“与那些整天躺在婴儿床上盯着白色天花板的孤儿正好相反”。
但孟加拉国的儿童确实饱受营养不良和卫生问题的困扰。研究人员尚未探索过这些环境因素对大脑发育的影响。一些研究已经对在贫困中长大的儿童进行了大脑成像。贫穷可能作为营养不足的代理指标。但这些研究关注的是高收入地区的儿童，如美国、欧洲和澳大利亚。Nelson说，不管孩子们在这些研究中有多贫穷，他们中的大多数人都能吃上有营养的食物，喝上干净的水，以及用上抽水马桶。住在达卡贫民窟的孩子们在污水运河附近生活和玩耍。他说，“世界上有很多地方的孩子像达卡的孩子一样”，“在大脑层面，我们对他们一无所知。”
逆境的痕迹
到2015年初，Nelson的团队和孟加拉国的研究人员将达卡的简陋诊所改造成了最先进的实验室。为了安置脑电图设备，他们必须找到一间没有电线或空调的房间，因为电线和空调可干扰该设备探测大脑活动的能力。
研究人员还建立了一个功能性近红外光谱仪（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）的房间。在这个房间里，孩子们戴着配有传感器的头带，这些传感器可以测量大脑中的血液流动。这项技术给出的脑活动的信息类似于功能性磁共振成像信息，但是该设备并不大，在测试过程中，儿童不必保持静止。上世纪90年代末的婴儿研究开始使用fNIRS，现在它在低收入地区越来越多地被使用。
研究人员还在诊所附近的一家医院做了核磁共振成像。到目前为止，他们已经扫描了12个婴儿（2个月大至3个月大，发育不良）。与发达国家的贫困儿童、罗马尼亚孤儿相似，这些儿童的灰质体积比20名非发育不良的对照组婴儿要少。Nelson说，在这么小的时候看到这样的差异是“可怕的”。现在不知道这些婴儿的哪些大脑区域受到了影响，但灰质减少意味着当他们6个月大时其语言和视觉记忆测试分数将低于正常儿童。
在达卡的研究中，大约有130个孩子在36个月大的时候做了fNIRS。研究人员发现，在发育不良及其他逆境中的儿童中，大脑活动模式和一般儿童之间存在明显的差异。孩子越矮，他们对非社会图像和听觉刺激的反应就越强，比如卡车。身高较高的孩子对社会刺激反应更强烈，比如女性的脸。Nelson说，这可能表明这些儿童在特定任务的专门的大脑区域方面出现迟缓。
脑电图数据显示，发育不良的儿童大脑具有更强的电活动，以及一系列反映“解决问题”和“脑区域间沟通”的脑电波。这让研究人员感到惊喜，因为对孤儿和贫困儿童的研究通常发现受到抑制的活动。研究的差异可能与达卡儿童面临的不同类型的逆境有关，这些逆境包括食物短缺、感染和有高抑郁风险的母亲。
Nelson的团队想要找出哪些逆境因素引起达卡儿童大脑活动的不同。脑电图测试中增强的信号与血液中更多的炎症标志物密切相关，这可能表明了肠道中更多的病原体暴露。
如果这一现象在测试了更多的儿童之后仍然可以维持，那么改善环境卫生和减少胃肠道感染是非常重要的。母亲抑郁也可能与儿童大脑发育高度相关，如果是这样的话，帮助母亲克服抑郁，与为孩子提供良好的营养同样重要。Nelson说，“我们不知道原因是什么”。 这些孩子在36个月大的时候接受了测试，现在大约5岁，研究人员正在准备后续的测试。Nelson说，后续的研究让研究人员可以看到孩子们是否继续沿着相同的大脑发育轨迹发育。研究者将给这些5岁的孩子的智商测试和入学测试结果，以评估早期的测量是否能够预测学业成绩。
更好的基线
这些研究的一大挑战是研究人员尚不知道正常的大脑发育是什么样子。在达卡研究开始前的几年，一个英国和冈比亚的研究小组开始在冈比亚农村地区2岁以下儿童中进行脑电图和fNIRS测试。这项研究也是由盖茨基金会资助的。
类似于达卡的研究，研究人员正在研究大脑发育与一系列指标之间的关系，这些指标包括营养和父母-孩子之间的互动。此外，他们还想为儿童大脑功能的发育制定一个标准轨迹。
美国俄勒冈健康科学大学的儿童神经学家、盖茨基金会的顾问Daniel Marks说，盖茨基金会和美国国家卫生研究院在绘制正常的大脑发育方面做出了巨大的推动。他说，“这只是反映出了问题的紧迫性。” 盖茨基金会发现和转化医学部副主任Jeff Murray说，达卡研究的希望之一、盖茨基金会资助的动机在于，这项研究有望发现预测未来生活不良结局的不同婴儿大脑模式，这些模式也可以用来判断干预是否有效。Martorell认为，任何干预都可能都需纳入营养供给。他和他的同事正在对危地马拉村民进行了另一项后续研究，他们想要知道，7岁之前获得蛋白质补充剂的村民在40年后是否有更低的心脏病和糖尿病的发病率。但Martorell认为，仅靠营养干预可能不足以阻止发育迟缓或促进正常的认知发育。迄今为止，最成功的营养干预措施已帮助克服约三分之一的典型身高缺陷。这样的干预可能非常昂贵；在危地马拉，研究人员已经设立了专门的中心，为当地人提供营养补给品。
无论如何，研究人员正在努力改善干预措施。参与了孟加拉国疫苗研究的一个小组正在计划在孕妇中测试补充剂的影响，他们希望增加婴儿的出生体重，并在生命的关键前两年保持其生长。腹泻病研究中心的营养和临床服务部高级主任Tahmeed Ahmed正在计划在孟加拉国向12个月～18个月大的儿童提供食物（如香蕉和鹰嘴豆），以促进肠道有益菌的生长。有益菌能增强肠道对抗感染的能力，这些肠道感染会阻碍营养素的吸收，并增加机体的炎症反应。
最终，这与儿童是否发育不良，或者大脑是什么样子无关。这关系到他们长大后的生活。像达卡这样的研究将有助于研究人员确定是否宜早不宜迟。Murray说，“如果必须等到孩子25岁，看看他们是否找到工作，那么每项研究都需要25年的时间。”
(作者：高建臣)
参考文献：Nature 2017;547:150-152