2012年，《自然》刊登了两篇互相独立的报告。这两篇报告都对数百个癌细胞系的基因学体外试验以及对多种抗癌药物的敏感性（Nature 483,570-575,2012；Nature 483,603-607,2012）进行了综合的分析。通过分析DNA序列、拷贝数变异和基因表达，研究者们鉴定了一系列对某些特定抗癌药物敏感性的已知和未知的预测因子。研究者们认为，该研究结果有望成为新的癌症临床治疗选择。
在这两篇几乎同时发表的报告
所分析的药物和细胞系中，有15个药物和471个细胞系存在重复交叉，这为交叉验证这两篇研究提供了机会。John
Quackenbush等最近就发表了一项关于这两篇报告的交叉验证分析研究。结果发现，两份报告的基因组学数据（471个细胞系的变异和基因表达）高度
一致，但令人惊奇的是，细胞系的药物敏感性却并不一致（Nature
504,389-393,2013）。此外，当他们评估基因组学数据与药物敏感性之间的相关性时，他们再次发现了这两项研究较弱的一致性，这破坏了这些研
究的理论基础，而后者的目的就是期望能够明确预测药物反应的基因组学特征。
值
得注意的是，这两篇药物基因组学论文采用了不同的检验方法来确定经过药物处理后的细胞活力（一个检测细胞内ATP浓度，而另一个则是应用能结合活体细胞核
酸的染料）。Quackenbush等认为，这些方法学的差异可能造成了这些研究结果的不一致现象。然而，即使当两个研究团队应用同一检验方法和细胞系来
检测一种药物（喜树碱）时，Quackenbush等发现，每个由不同团队检测到的IC50值只显示出一定的相关性，提示可能还有其他方法学上的变量导致了不一致的结果。
两篇评论性的文章，仔细讨论了制药公司科学家无法重复学术论文的这一结果，却并没有重点讨论改善癌症研究成果可重复性的重要性（Nat. Rev. Drug Discov.10，712，2011；Nature 483, 531-533，2012）。
然而，这些评论没有指出追求的目标、进行试验的本质、获得数据的特定差异、不同试剂或检验方法中的潜在偏倚以及确定无法重复的标准。由于同行评议无法接触
到需验证的原始数据，评论文章的结论只能基于轶事证据，而这一点令人担忧。因此，2012年《自然》两篇论文数据可获得性和对某些药物和细胞系的重叠分
析，使得我们能够客观、定量地评估相关研究之间的一致性，同时，还能增加结论的可信度。
公正一点说，这些癌症药物基
因组学研究的作者们承认，虽然他们的发现为某些癌症类型提供了潜在的新治疗思路，但是他们的研究结果仅限于体外评估药物敏感性，对于药物在体内的有效性并
不能给出一个明确的结论。然而，Quackenbush等的分析研究提出了一个更基本的关心问题：当使用相同试剂进行试验时，不同实验室产生具有可比性结
果的能力，以及不同实验室间进行试验的差异在多大程度上影响了研究结果。
相反的是，随着时间的推移，微阵列分析的标准化能产生越来越多的可重复的结果，就像这两篇《自然》杂志上的药
物基因组学研究，两者之间的基因组学数据是明确一致的。但是，在广泛采用微芯片技术的不久之后，标准化工具的需求也日益凸显，因为不同的试剂准备方法、微
芯片分析平台和软件，甚至不同的操作等均可能产生较大的差异。不同的是，细胞生存能力的分析方法并非是一样新事物，而且我们试图排除旧技术障碍的动力也相
对不足。这些发现应该让学术界和市场化表型分析的企业有所警惕，因为应用这些微阵列分析方法所得出的结果如果存在差异，就可能会减轻这些检测服务的价值。
由于对癌症治疗药物敏感性的潜在机制还知之甚少，所以很难预测个体患者对于一种治疗的反应。虽然某些癌症（如：BCR-ABL+慢
性髓性白血病）已明确与变异相关，而后者会产生一种基因产物，从而对于某个抑制剂高度敏感，但大多数癌症并非如此。因此，鉴别出与体外药物反应相关的基因
表达反应或基因组学变化能转化为更多的信息，并且最终提出更个性化的治疗选择是治疗癌症的一种有吸引力的解决方案。但是，基因组学上达到的技术进步可能会
被其他方面的不足所掩盖：高度可重复的细胞分析方法以及能够指示药物体内疗效的分析的发展有所脱节，而且缺少标准化。大量来自细胞系和主要组织的基因组学
数据大幅地增加有关癌症和其他领域的可检测假说的数量。而现在，我们需要的是能够对这些丰富数据达成共识的工具。
（作者：王敏骏、费正弦）
参考文献：Nature Medicine 2014;20:1