免疫接种是通过接种疫苗使人体产生对某种传染病的持续性免疫力，从而预防这种特定疾病的发生；世界各国都制定了针对自己国内新生儿、幼儿和儿童的免疫计划，为适龄人群进行免疫接种。但在一些贫困落后的国家和地区，疫苗计划的制订和开展就很受局限。为此，全球健康领导者决心生产可供十年（2010年～2019年）使用的疫苗，以确保这些用于救命的疫苗能够满足全球的需要量。为了让儿童们免受传染性疾病的侵袭，挽救他们的生命，比尔-梅琳达盖茨基金会将为这十年的疫苗提供100亿美元资金。这一决定建立的基础，是由于基金会的决策者们意识到了新疫苗开发技术的迅猛发展，并认为他们有义务将这些疫苗提供给世界上最贫穷国家的儿童。
值得注意的是，在制订疫苗计划这一善举时，应该考虑到的不仅仅是经济状况，还有疫苗本身对接种者机体的影响。近来，越来越多的研究发现，在接种疫苗、尤其是活疫苗之后，提高的不仅仅是特异性的免疫力从而使其避免感染特定的疾病，还可能会在一定程度上增强非特异性免疫的能力，提高整体的健康水平。
活疫苗是指用人工的方法使病原体减毒或从自然界筛选某病原体的无毒株或微毒株所制成的活微生物制剂，接种活疫苗后，人体内会有一定程度的病原体繁殖或复制，类似一次轻型的自然感染但不会导致人发病的过程。常用的活疫苗包括麻疹疫苗和用于预防结核病的卡介苗等。近来，有新的证据显示，活疫苗起作用的机制，是通过提高全身的非特异性免疫力，从而对抗靶向感染。这就意味着，接种活疫苗之后，所带来的收益已经不再局限于预防某种特定疾病本身，还有更多的益处在里面。这样就会带来接种时间、人群细分的课题，如何在合适的时间为合适的人群进行接种，是疫苗计划制定者需要考虑的。
针对这一问题，著名免疫学家、几内亚比绍Bandim卫生项目的负责人Peter Aaby教授、英国伦敦卫生与热带医学院的Hilton Whittle教授及几内亚比绍维生素与疫苗研究中心（CVIVA）的项目负责人Christine Stabell Benn共同探讨了在制订儿童疫苗接种战略中所必须考虑的非特异性免疫问题，文章发表于2012年7月的《英国医学杂志》。
#p#副标题#e#
如何评估疫苗的有效性
接种疫苗的本意是为了预防疾病，降低因传染病所导致的死亡率。然而令人惊讶的是，对于在接种疫苗之后，儿童的死亡率是否会降低，目前还不十分明确。究其原因，是试验记录的缺乏，尤其是针对上市疫苗在儿童死亡率方面的观察性研究或随机临床研究的数据。仅有的两个例外，一是在西非地区的随机临床研究显示，高滴度的麻疹疫苗会与百白破（diphtheria-tetanus-pertussis，DTP）三联疫苗之间发生相互作用，导致4个月～60个月的儿童死亡率增加33%（95% CI：2%～73%）；另一个则是荟萃分析发现：在新研发的疫苗中，肺炎球菌结合疫苗能降低约11%的死亡率。
不过，缺乏有关死亡率的数据并非是个大问题。如果一种疫苗能产生抵抗某种特殊疾病的免疫力，研究者常会使用疾病的发生风险及危害、疫苗的有效性以及特定疫苗的接种率等信息来评估其对于生存的作用。比如，假设轮状病毒每年会导致527000例死亡，其中90%发生于低收入国家，而疫苗对于71%～93%不同种类的轮状病毒有效。而全球疫苗免疫联盟所提供的一项基金，为全球72个国家提供轮状病毒疫苗，如果这些国家里有70%的风险人群接种了该疫苗，则预计能挽救大约273855例患儿的生命。
即便如此，这也不是一项绝对有效的途径。越来越多的证据显示，疫苗对于死亡率的总体效应不能总是从对特定疾病的作用这一点来评估，还需要针对不同的疫苗种类和类型，进行具体的个性化分析。比如，高滴度的麻疹疫苗，其抗麻疹感染的作用与其他麻疹疫苗类似，但4个月～5个月大的儿童注射后，死亡率会增加；此外，许多对儿童生存有益的疫苗，其意义比预防特定疾病更大，提示有非特异性免疫效应在起作用；再者，许多疫苗的作用男女有别，不能采用单一的标准来进行评估。因此，有必要研究疫苗对总体发病率及死亡率的影响，从而评估其对于生存的作用，这一想法会引导公众重视加强机体的普通免疫。
活疫苗能增强机体抵抗力
对特殊疾病的关注使人们忽视了机体普通免疫力的重要性，不同个体之间的免疫力存在差异。在人群中，有些人很少生病或很少得严重的疾病，这是因为他们的机体免疫力比较强大；而另一些人可能就容易得病，提示他们的免疫力相对较差。机体抵抗力的不同可能取决于遗传或社会经济的差异，但也可能反映了曾经有过感染的经历。动物研究显示：当感染了一种微生物以后，动物体内可能会产生多种免疫力，这会降低或升高随后感染另一种不同微生物时所导致的死亡风险。同样，这样的情况也可能发生于人类，疫苗则扮演了代替感染的角色，通过激活T细胞应答来增强机体的普通免疫力。
动物研究检测了包含相同抗原的活疫苗及灭活疫苗，发现活疫苗能激活辅助性T细胞1（Th1）亚群的免疫应答，而灭活疫苗与Th2细胞亚群有关；这一区别对于后续感染的免疫应答非常重要，因为Th2细胞亚群活化的动物相比前者更容易患严重的感染。针对活疫苗的随机临床试验（包括卡介苗和麻疹疫苗）发现，活疫苗接种之后儿童的死亡率显著降低，这并非是由于预防了结核及麻疹而导致，且这一效应会持续至下一次疫苗接种。可见，是接种的活疫苗增强了机体的普通免疫力，从而降低了儿童的全因死亡率。
#p#副标题#e#
常用疫苗对普通免疫力的影响——
1、卡介苗
许多观察性研究表明卡介苗有非特异性效应，对儿童的生存有益。1940年～1950年在美国及英国开展的六项涉及45662名儿童的对照试验结果显示，卡介苗能降低除肺结核外其他疾病25%的死亡率（6%～41%）。最近，两项在几内亚比绍开展的随机临床试验结果显示，卡介苗能降低低体重新生儿将近50%的死亡率。其主要作用似乎是减少了新生儿败血症及呼吸道感染的发生，这意味着卡介苗增强了机体对其他疾病的抵抗力。动物研究显示，卡介苗能诱导小鼠在1～2天内产生对抗牛痘病毒的异种免疫。
2、麻疹疫苗
麻疹疫苗的引入使得非洲儿童的生存率得以大幅提高，降低了50%以上的死亡率。由于并非所有儿童都接种了疫苗，因此实际获益很可能更高。麻疹感染导致的死亡率不可能超过10%～15%，因此暗示麻疹疫苗也许能提高机体对其他感染的免疫力。为了验证这一想法，Peter Aaby等开展了一项随机临床试验，除了在出生第9个月给予常规剂量的麻疹疫苗外，在4.5个月时再额外给予该疫苗，这一举措使年龄在4.5个月至3年的儿童总死亡率降低了30%（6%～48%），尤其值得注意的是：女孩的获益超过男孩。可见麻疹疫苗的接种不但能提高机体的非特异性免疫能力，而且其作用男女有别。
事实上，实际获益也许更大。先前，Aaby等发现新生儿在补充维生素A后会产生不良反应。那些出生后未服用维生素A的儿童，给予麻疹疫苗两次能降低约50%总死亡率（22%～68%）。如果排除因感染麻疹而导致死亡的这一因素，麻疹疫苗能够降低45%（14%～65%）的总死亡率；可见接种麻疹疫苗所带来的死亡率下降收益并非只是由于防止了麻疹病毒感染。另一项在苏丹开展的随机临床试验结果也提示：麻疹疫苗能够诱导机体产生非特异性免疫，从而降低儿童死亡率。并且，两次接种麻疹疫苗的疗效似乎比仅给一次的效果更好。
3、白喉—破伤风—百白破（DTP）疫苗
不幸的是，并不是所有的疫苗都会增加机体的普通免疫，也有效果相反的情况发生，已有研究显示：一些灭活疫苗也许会降低机体的普通免疫，对儿童产生副作用。当Aaby教授和他的同事们在上世纪八十年代中期将DTP疫苗引入几内亚比绍的农村地区后，接种该疫苗的人群死亡率较未接种者高出两倍，尤其是女孩受到的影响更大。几项观察性研究显示，DTP疫苗也许对高死亡率地区的儿童有害。例如，出生体重低的女孩在2个月时予接种DTP疫苗，其在2个月至6个月时的死亡率较不接种该疫苗儿童高6倍。另一项小型的随机临床试验结果显示，同时给予接种DTP及麻疹疫苗，儿童的死亡率高于仅接种麻疹疫苗的儿童。
其他灭活疫苗也可能与女性死亡率增高有关。尽管世界卫生组织下属的全球疫苗安全咨询委员会已建议延迟或不接种DTP疫苗，但仍存在有关DTP疫苗诱导非特异性免疫的决定性证据。因此，迫切需要完善随机临床试验来验证DTP疫苗对于儿童生存率的影响。负责疫苗非特异性作用的工作组已经开始设计有关DTP疫苗总体作用的临床试验。
#p#副标题#e#
疫苗计划要考虑非特异性免疫效应
传统疫苗（卡介苗、麻疹疫苗、口服的脊髓灰质炎糖丸及DTP疫苗）在引入前并未评估其对总体死亡率的影响，而仅仅只是假设其能降低患者相应疾病的死亡率。全球卫生界也没意识到诸如卡介苗及麻疹疫苗等的活疫苗比预想中有更好的作用，这主要是由于疫苗对机体的非特异性免疫系统起了积极作用。在制订疫苗接种政策时，应该考虑到这些因素的影响。
十年疫苗计划关注的全是疾病的特异性免疫及是否最终能根除疾病，停止接种。然而，如果一种疫苗（如麻疹疫苗）能增强机体的抵抗力，将其撤除或改变接种年龄就可能增加目标儿童的总死亡率。比如，拉丁美洲的麻疹病毒绝迹后，将接种年龄从9个月升高到12个月，没有一项研究提示年龄在9个月至11个月的儿童因此获益。同样，如果卡介苗被一种新的不能提升机体普通免疫的结核疫苗所取代，或将接种年龄提高，尽管结核的控制力度得以加强，但可能增加原接种年龄段儿童的死亡率。因此，撤除疫苗后所引起的计划外的不良后果（如无法增强机体的非特异性免疫）可能会变得非常重要。天花疫苗停止接种20多年后，我们发现天花疫苗与生存率增高及住院率下降有关，天花的根除及天花疫苗的撤除可能已经带来计划外的不良后果。
涉及卡介苗及麻疹疫苗的随机临床试验发现，就挽救生命这一角度来说，机体普通免疫的增强比对特定疾病的预防意义更大。如果我们按照其作用来修改疫苗政策，该免疫计划会对儿童生存产生更大的效应。既然大多数疫苗对提高免疫力有作用，确保它们为活疫苗就变得非常有意义。能针对特定疾病起免疫作用，而会降低机体普通免疫的灭活疫苗（如DTP疫苗）应该被取代。
只要危害公众健康的特定疾病持续存在，针对该疾病的疫苗就会被用来发挥其特异性免疫作用。然而，其干预作用可能会因为其他因素对于免疫系统的影响而改变。例如，在原有疫苗的基础上增加接种新疫苗，并改变接种次序，将几种疫苗同时接种而不是依次接种，此举可能会导致对机体有益的干预作用消除。如改变接种麻疹疫苗的时间，并且在接种高滴度的麻疹疫苗后给予DTP疫苗，女性的死亡率就会增加。
疫苗接种时间应该“男女有别”
另一个问题是我们假设疫苗对男孩女孩能产生类似的作用。然而，对于某些疫苗，男孩和女孩的免疫应答机制各不相同，这一结果可能会影响导致感染及死亡的普通免疫作用。
动物研究显示，雌性动物Th2细胞亚群比雄性动物强大，这一现象也许对于活疫苗及灭活疫苗的免疫应答非常重要。比如，麻疹疫苗对于女孩的有益作用也许比男孩更大。接种麻疹疫苗后给予DTP疫苗，会使女孩的死亡率增加两倍，对男孩则作用轻微。女孩给予维生素A也许会放大DTP疫苗的副作用，但对男孩可能反而有益。因此，最佳疫苗接种政策也许应该男女有别。新疫苗的试验也应该区分性别。
儿童计划免疫在中国
我国计划免疫工作起始于1978年，第一版计划免疫工作的内容是“五苗七病”，即对1周岁以内的儿童进行卡介苗、脊髓灰质炎三价糖丸疫苗、乙型肝炎疫苗、百白破混合制剂和麻疹疫苗的基础免疫，以及以后实施的加强免疫，使儿童获得对结核、脊髓灰质炎、乙型肝炎、百日咳、白喉、破伤风和麻疹的免疫。随着社会经济的发展和医疗水平的进步， 疫苗的种类和所预防的疾病也在逐渐增多。目前，儿童接种的疫苗被分为一类和二类，其中一类疫苗是国家免费提供的，儿童需要按照国家规定和免疫计划进行接种，主要包括脊髓灰质炎糖丸、甲肝疫苗、卡介苗、乙肝疫苗等等；二类疫苗和一类疫苗有同样的防病效果，但需要自费购买和接种，其中包括流感疫苗、水痘疫苗等。
《中华人民共和国传染病防治法》规定：国家对儿童实行预防接种证制度。每一个新生儿在出生后，都要办理预防接种证，按照国家规定的预防接种计划进行疫苗接种。而这个接种证将在孩子上幼儿园、小学时出示，以证明其完成了预防接种计划，这也是国家为了保证儿童健康所做的努力。
结语
儿童是国家和世界的未来，预防接种计划是关系到国计民生的大事，在已经做得很好的基础上，还需要随着研究的进步而不断完善。鉴于很多研究都显示了诸如卡介苗、麻疹疫苗等活疫苗对于非特异性免疫的积极影响，因此在制订和完善疫苗接种计划的过程中都要考虑到这一点。对于新疫苗，则应调查其对于总发病率及总死亡率的作用，制订合理的给药次序，考虑新疫苗是否会与其他干预措施发生相互作用，以及新疫苗是否因性别差异而作用有异等来确定其作用。
接种疫苗的最终目的是降低儿童的死亡率，因此，掌握其有益及有害的非特异性免疫作用，可以让疫苗更好地为人类服务。（作者：胡俊、贾玉华）
参考文献：《British Medical Journal》2012;344:e3769