多发性骨髓瘤是一种源自浆细胞的恶性肿瘤，患者病理生理、病情进展和对治疗的反应往往各不相同。在多发性骨髓瘤患者中，异常染色体表现频发。患者可被分为超二倍体和非超二倍体亚型，而后者多表现为在染色体14上的免疫球蛋白重链基因位点的易位（40%～50%），比如：c-MAF/MAFB（t(14;16)）、MMSET/FGFR3（t(4;14)）、细胞周期蛋白D1（t(11;14)）和D3（t(6;14)），并与患者的预后相关。研究显示， t(4;14)的骨髓瘤患者的临床表现多为髓外病变，且对标准治疗预后较差。

    近年来研究显示，多个信号传导可能参与了骨髓瘤的发病和疾病进展，如PI3-激酶通路、Akt激酶和mTOR通路等。骨髓瘤患者的PI3激酶通路是被激活的，但相关机制还不明确。临床前研究显示，多个PI3激酶和mTOR通路的抑制剂（如：雷帕霉素）能抑制肿瘤细胞的增殖，但是否也能影响肿瘤细胞的存活（一个重要的确定临床疗效的因素）还不清楚。

    英国伦敦大学癌症研究中心的Stengel C等进行了一系列骨髓瘤细胞系（主要为骨髓瘤患者样本）的体外研究，以评估PI3-激酶通路、Akt激酶和mTOR通路的抑制剂是否会诱导骨髓瘤细胞的凋亡。结果发现，PI3-激酶通路和mTOR通路的双重抑制剂能诱导骨髓瘤细胞凋亡，且该种效应在t(4;14)易位的细胞样本中更为明显，而t(11;14)易位的细胞样本表现为抵抗。通过应用不同信号传导通路的特异性抑制剂，研究者发现能最好地诱导骨髓瘤细胞发生凋亡的是PI3-激酶通路和mTOR通路的双重抑制剂。此外，这可能与独立于PI3-激酶，mTOR激活MAPK通路的下游信号分子有关。新型的mTOR激酶抑制剂能阻断TORC1和TORC2信号传导，从而降低Akt活性，但诱导凋亡的能力较双重抑制剂弱。其原因可能与反馈性激活PI3激酶有关。PI3-激酶通路和mTOR通路的双重抑制剂能让t(4;14)和t(14;16)易位更敏感，表现为细胞对地塞米松的细胞毒效应。

    该研究认为，发现了一个多发性骨髓瘤治疗的新靶点，即PI3-激酶/mTOR通路的双重抑制剂，后者能最好地诱导骨髓瘤细胞凋亡。（作者：王敏骏)

参考文献：《Leukemia》2012;26:1761-1770