过去10年的研究成果明确显示，癌症中的表观遗传指令出现了错误：那些促进增长的基因疯狂地表达，而那些能够阻断细胞分裂周期的基因则保持沉默。Brander的目的是设计出能够重写这些指令的药物，使得肿瘤细胞忘记它们的属性从而停止这种疯狂的增殖行为。

    Jay Brander非常善于在网络上进行营销。你可以关注他的Twitter；你也可以成为在线观众之一，观看他去年在波士顿所作的TEDx演讲；你还能看到他的实验室所研发的某种抗癌药物的原始3D结构原型，通过email就能免费向他索取该化合物的样品。

    Brander是美国哈佛医学院达纳-法布尔癌症研究所的一位医生和生化学家。他宣传战胜肿瘤其实很容易——只要混乱它的记忆就行。Brander问TEDx的听众道：“肿瘤对患者造成损害最终导致患者的死亡，但它是怎么‘记住’自己是肿瘤的呢？”Brander认为答案就在于表观遗传学。

表观遗传指令

    DNA是所有细胞活动的基础蓝图，人们也早已知道，DNA突变是致癌的因素之一。但事实上，细胞的属性在很大程度上取决于染色质的修饰过程。染色质是一类大分子复合物，含有DNA和组蛋白，承载着真核细胞整个基因组和相关遗传信息。染色质的基础单位是核小体（nucleosome）,是一个由组蛋白组成的八聚物，内含147bp的DNA序列。而核小体之间是由接头DNA所连接的，通常是一段20bp〜50bp的DNA序列。在这样的染色质结构中，核小体的位置和紧密度决定了核小体DNA是否能够被相应的蛋白质所绑定并发挥作用。其中主要的影响因素就是DNA或组蛋白的共价修饰。这种染色质的修饰就作为表观遗传指令发挥着作用，调控着转录、修复和增殖等过程。

    “表观遗传学（epigenetics）”这个术语最早是由Waddington提出，用来形容那些独立于DNA序列的可遗传的基因表达方式和细胞表型特性。表观遗传指令具有2种功效：首先能够增强或减弱DNA、组蛋白或两者之间的非共价作用，从而决定某个DNA位点的可接近性；其次还能提供表观遗传调控子的信息平台。表观遗传指令能以化学标记物的方式告诉细胞应该如何翻译基因序列，从而确定细胞应该分化为何种类型，例如血液细胞或者肌细胞。

    目前至少已发现了4种DNA修饰和16种独特的组蛋白修饰参与了表观遗传学指令调控。这种调控系统通常包括3种类型的蛋白质：“染色质作者”、“染色质读者”和“染色质橡皮擦”。“染色质作者”能够附加上一些化学标记物，例如甲基或乙酰基；“染色质读者”能够绑定这些标记物并影响基因的表达；“染色质橡皮擦”则能移除这些标记物。这些标记物作为指令能够随着细胞分裂不断被传递下去，成为细胞的某种记忆，例如皮肤细胞能继续分裂产生其他的皮肤细胞。因此，表观遗传学已经成为生物研究领域的一个热点。

Brander的理念

    过去10年的研究成果明确显示，癌症中的表观遗传指令出现了错误：那些促进增长的基因疯狂地表达，而那些能够阻断细胞分裂周期的基因则保持沉默。Brander的目的是设计出能够重写这些指令的药物，使得肿瘤细胞忘记它们的属性从而停止这种疯狂的增殖行为。

    Brander认为这种表观遗传学治疗方案能够打倒肿瘤最顽固的动力因素之一——DNA结合蛋白Myc。Myc参与了高达70%的癌症发病，但一直以来该蛋白都不是好的药靶，主要是由于目前的小分子药物无法接触到这种蛋白的活性部位。美国宾夕法尼亚的GSK肿瘤表观遗传学研究领导人Dash Dhanak感叹道：“Myc是科研人员最希望能够征服的靶点之一。”

    正是Brander的大胆无畏使得他所研发的药物和他的理念能够被推广给科学界人士并得到非专业人士的追捧。这种影响力在当今竞争激烈的药物研发领域是比较罕见的。Brander实验室中的科研人员研发了一种能够调控表观遗传学指令，从而干扰Myc的化合物，而Brander的工作就是将这种新型药物推广给全球的同行们。Brander认为这种行为虽然不符合惯例，但却是正确的做法。

    不少批评者也许会嘲笑Brander的“哗众取宠”，但Brander的追随者则认为Brander真正领会了转化科学的真谛。Brander曾经的博士生导师，剑桥大学的Stuart Schreiber说道：“他非常擅长将重要的科研发现营销出去，同时又能保证这些发现的临床潜力。”

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致命的标记物

    2004年，Brander加入了Schreiber的实验室开始他的博士后学习 。Schreiber的队伍正在研究一种能够替代正常的表观遗传学指令染色质进行调控的化合物。Schreiber和他的研究团队长久以来一直在关注组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，这是某种染色质橡皮擦，能够移除组蛋白上的乙酰基。肿瘤细胞的一些染色质区域含有的乙酰基数量少于正常细胞，而HDAC抑制剂则能够增加乙酰化。自2006年以来，两种这类药物——伏立诺他(vorinostat)和罗咪酯肽(romidepsin)获得了美国FDA的批准上市来治疗皮肤T细胞淋巴瘤，一种罕见的破坏皮肤组织的免疫细胞癌。这一研究成果激励了科研界人士。然而，由于这类药物能够抑制多种类型的HDAC，包括在患者体内且还作用于正常人群，因此这类药物的毒性较大。且该类药物治疗其他肿瘤的临床试验结果都让人失望。

    Brander在2008年刚开始相关研究之时就认识到了DHAC抑制剂药物的局限性。当时，他伴随伯明翰医院的Chris French随访一位含有罕见癌症的10岁儿童患者。该患者患有一种叫做NUT midline carcinoma（NMC）的肿瘤，是一种罕见又致命的恶性皮肤癌，通常NMC患者的存活时间不足1年。化疗不适用于该患者，因此French和Brander试图寻找其他的治疗方案。

    French在2003年就发现NMC的发病是由于2个基因的融合造成的：BRD4基因，编码某种“染色质读者”；以及NUT基因。这种基因的融合编码了一种突变的蛋白质：NUT-BRD4，能够作为“染色质读者”，使得错误地表达基因并导致细胞失去它们原本的属性，成为癌性细胞。

    当时并没有这种“染色质读者”的抑制剂，但French和Brander认为如果乙酰化得到增强，NUT-BRD4蛋白会变得忙于“读”其他的位点而忽视那个治病的区域。虽然这个理论假设的依据很薄弱，但由于患者病情很急迫，French和Brander立刻开展了相关试验。他们发现利用HDACs抑制剂——伏立诺他能够使得患者体内所提取的癌细胞转变为正常细胞的状态。因此，他们将该药物应用在了这位儿童患者身上。但由于药物的毒性，虽然具有一定的疗效，患者还是停止了治疗并在不久之后死亡。

    之后Brander继续关注这个病例，深入研究BRD4蛋白，试图研发靶向表观遗传学“染色质读者”的药物。由于部分研究表明BRD4也许与Myc的表达有关，因此，如果Brander能够找到两者间的联系，也许能够攻克肿瘤。

    2009年，Brander碰巧看到了一份来自日本的专利，主要是一种二氮杂草为基础的化合物能够通过锁定其溴结构域（bromodomains）而抑制BRD4，而该结构能够识别组蛋白上的乙酰基。Brander对此感到兴奋无比，他开始寻找类似结构但结合能力更强的分子。Brander实验室的研究员分析了400多种二氮杂草，以此来寻找合适的化合物。

    直至2009年底，他们找到了一个，命名为JQ1。该化合物能够划入BRD4蛋白的凹槽中，防止它与乙酰化的组蛋白结合从而激活基因。

研究的前景

    2010年，French又给Brander介绍了一位NMC患者，一位来自美国康乃狄克州的29岁消防队员。化疗和放疗结果都不理想。Brander向患者索取了他的癌细胞进行体外研究。虽然该患者还是死于这种可怕的疾病，他的癌细胞却被保留了下来用以检测JQ1的功效。体内和体外研究结果显示，JQ1成功抑制了癌细胞的分裂，并将它们转变为了非癌性细胞。

    通常来说，一种具有医疗前景的分子物质从开发至应用于临床往往需要几年的时间。医药公司常常依赖单独的研究小组进行加速研发和推进，所有相关信息还必须保密。但Brander选择了相反的道路，他认为将药物推广至临床的最快方式是公开进行研发，使得越多的同行参与越好。从2011年1月开始，Brander的研究小组已经将JQ1化合物赠送给全球至少250个实验室。关于这个分子的研究已经在高端期刊上发表了至少10篇文献。JQ1的应用和研究也不仅仅局限于NMC，目前有不少研究结果显示，JQ1同样能够治疗其他癌症，包括骨髓白血病、多发性骨髓瘤和伯基特淋巴瘤等。

    其中一篇文章中的Brander合作研究者——Constantine Mitsiades是一位达纳法布尔癌症研究所的肿瘤生物学家，他支持Brander的观点：BRD4与Myc之间有联系。Mitsiades发现多发性骨髓瘤细胞表达高水平的Myc和BRD4，但无法找到一种能够靶向它们的药物。而Brander则发现JQ1能够降低Myc及其目标基因的表达，并能使小鼠骨髓瘤细胞停止分裂。

    另一方面，美国冷泉港实验室的Chris Vakoc 也是研究白血病中BRD4的专家，他一听说JQ1这种分子就立刻给Brander打了电话，索要样品。Brander在第二天就给Vakoc寄了大量的JQ1样品。在Vakoc的实验室，JQ1能够抑制白血病小鼠的细胞分裂，并显著延长了小鼠的寿命。JQ1还被应用于一些感染性疾病的研究，例如HIV和人类疱疹病毒。

    Brander感叹道：“自从公开JQ1的研究进展和资源，这1年来我们所取得的研究成果是我的实验室20年花费都无法完成的。”在美国马萨诸塞州剑桥医疗企业的1500万美金的资助下，Brander创办了生物技术公司——Tensha Therapeutics，主要研究溴结构抑制剂。该机构正在筛选JQ1的衍生物，希望能够找到副作用更小的有效化合物。

    Brander并非是一个极具耐心的人，但他非常关注NMC治疗新药的安全性。2010年，GSK公布了一种新型BRD4抑制剂，能够治疗败血症。该公司从2003年发现NUT-BRD4以来就一直在秘密研究这个项目。应Brander的建议，今年3月，这种新型BRD4抑制剂——GSK525762被应用于一位23岁的NMC患者身上。不幸的是，治疗3个星期左右这位患者死亡了。French认为可能是由于药物剂量太低，如果与HDAC抑制剂或其他表观遗传学药物联用也许能增强药效。因而，这种联合疗法将是GSK研究的方向。

结束语

    遗传表观学影响着细胞许多方面的功能，作为一个新兴的学科，人们对于遗传表观指令是如何影响细胞记忆的还知之甚少。无论最终的研究结果如何，Brander的这种对外公开共享研究进展和成果的模式受到了许多研究者的欢迎，而这种喜爱已经大大推动了JQ1药物的研究。

    Brander一直坚守着对那位NMC消防员患者的承诺，希望有一天能够攻克癌症这一顽疾。万一溴结构域抑制剂的研究最终失败了，他会开展其他的研究项目，但仍会坚持采取开放研究进展的策略。

（作者：沈颖、李秋实）

文章来源：《Nature》2012;488:148-150    《English New Journal of Medicine》2012;367(7):647-657