基因不稳定性是老化组织的特征，这可能是由DNA双链断裂（double-stranded break，DSB）修复功能异常或者缺陷所引起的。DSBs是一些危险的DNA病变，如果不能及时得到修复或被错误修复，则可能导致大量基因信息的丢失、染色体的异常和细胞死亡。DSBs是通过同源复合物（homologous recombination，HR）和非同源DNA末端接合（nonhomologous DNA end joining，NHEJ）来进行自我修复的。HR是一种高保真修复过程，而NHEJ则常可能发生错误，在修复位点错误删除或插入序列。

    美国罗切斯特大学的Zhiyong Mao等研究人员利用染色体中整合了HR-GFP报告基因的人纤维母细胞来检测随着细胞的老化HR修复DSBs效率的变化情况。

    结果发现，随着细胞的老化，HR修复效率迅速下降，年轻细胞中的HR修复效率是衰老前细胞中的38倍。HR往往发生在细胞周期的S/G2/M阶段。但HR这种效率的降低不是由于停滞在S/G2期的细胞数量减少而造成的，因为衰老前细胞的分裂仍然非常活跃。但研究者发现，在HR序列所编码的一系列蛋白质，包括Rad51、Rad5C、Rad52和Sirtuin6(SIRT6)随着细胞的老化而渐渐消失。人为给细胞补充Rad51、Rad5C、Rad52和NBS1蛋白质都无法缓解衰老相关的HR效率下降。然而，在“中年”和衰老前细胞中过量表达SIRT6则能有效促进HR的修复功能。SIRT6最近被发现参与了HR的修复过程，主要有两个作用：①在DSB早期激活聚（ADP-核糖）聚合酶 （poly(ADP-ribose) polymerase，PARP1）；②在DSB后期则刺激CtIP。Zhiyong Mao等发现SIRT6的这种刺激HR修复的功效主要是通过PARP1的单ADP糖基化作用来实现的。

    这些研究结果表明，在老化的细胞中，精准的HR修复通路会渐渐受到抑制，而出错率较高的NHEJ通路则开始占据主导地位。这些变化伴随着DSBs可能会导致一系列衰老相关的基因组不稳定和高发病率的癌症。提高SIRT6的活性成为防止基因组稳定性下降的潜在治疗方案。（作者：沈颖)

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2012;109(29):11800-11805