蛋白质错误折叠在很多神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、朊病毒疾病中具有重要意义。错误折叠的神经毒性蛋白质往往会被泛素化，并因而成为被蛋白酶体降解的目标。因此，蛋白酶体活性的抑制可能是神经退行性疾病的一个潜在原因，或者能够加剧这一疾病。在阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、朊病毒疾病中，蛋白酶体的抑制能够分别导致错误折叠蛋白，如淀粉样蛋白-b、亨廷顿蛋白、a-突触核蛋白和朊病毒蛋白的积聚。相反，激活蛋白酶体活性已经成为治疗神经退行性疾病的方法之一。然而，蛋白酶体抑制也可能具有神经保护作用。但蛋白酶体功能出现障碍是否能够引起神经退行性病变目前还不清楚。

    美国斯坦福大学霍华德-休斯医学研究所的Manu Sharma等人在半胱氨酸串联蛋白a（cysteine string protein-a，CSPa）缺乏的小鼠模型中，检测了蛋白酶体活性对神经退行性疾病所起的作用。意外的是，他们发现，蛋白酶体抑制剂能够缓解神经退行性病变，扭转可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子结合蛋白受体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）复合物组装的破坏，并延长小鼠寿命。通过对阿尔茨海默氏症和帕金森患者死后的脑组织进行分析，研究人员发现，其SNARE复合物的组装降低了。

    该研究结果表明，激活蛋白酶体可能并不总是对减轻神经退行性疾病有益，抑制蛋白酶体活性可能对一些特定形式的神经变性疾病具有潜在的治疗作用。（作者：贺利军)

参考文献：《Science Translational Medicine》2012;4:147ra113